2 - [[2-etoksi - {{1 1}} - ({{1 1}} - hydroksi - 1 - piperidinyyli) fenyyli ] amino] -5, 1 1 - dihydro-5, 1 1 - dimetyyli-6H-pyrimido [{{1 1 }}, 5-b] [1, {{1 1}}] bentsodiatsepiini-6-oni CAS 1 23 {{1 {{ 13}}}} {{1 1}} 80-50-2

Tuotteen Kuvaus

Tuotteen nimi: 2 - [[2-etoksi - {{1 1}} - ({{1 1}} - hydroksi - 1 - piperidinyyli) fenyyli] amino] -5, 1 1 - dihydro-5, 1 1 - dimetyyli-6H-pyrimido [{{1 {{ 13}}}}, 5-b] [1, {{1 1}}] bentsodiatsepiini-6-oni CAS-Nro: 1 23 {{{{{ 13}} 1}} {{1 1}} 80-50-2

Synonyymit:

XMD 8-92 (vapaa emäs);

6 H-pyrimido [4, 5-b] [{{4}}, 4] bentsodiatsepin - 6 - yksi, 2 - [[ 2-etoksi - 4 - (4 - hydroksi - {{4}} - piperidinyyli) fenyyli] amino] -5, {{4}} {{{ {5}}}} - dihydro-5, {{4}} {{4}} - dimetyyli-;

Kemiallinen GG-vahvistin; Fyysiset ominaisuudet

Ulkonäkö: valkoinen tai luonnonvalkoinen jauhe

Määritys: ≥ 98, 0%

Tiheys: 1. 3 g / cm 3

Kiehumispiste: 741. 8 ℃ lämpötilassa 760 mmHg

Leimahduspiste: 402. 4 ℃

In vitro

XMD8-9 2 osoittaa suurinta affiniteettia BMK {{{{{3 2}}}} suhteen mitatulla dissosiaatiovakilla (Kd) {{2}} nM, kun taas DCAMKL 2, TNK {{{{{3 2}}}} ja PLK 4 edustavat 190, 890 ja 600 nM Kd: ta, vastaavasti. XMD8-9 2 profiloidaan kaikkia havaittavissa olevia kinaaseja vastaan ​​HeLa-solulysaateissa käyttämällä KiNativ-menetelmää. Sen havaitaan olevan noin {{{{3 2}} 3}} 0-kertaisesti selektiivisempi BMK: lle. {{{{{3 2}}}} IC: n kanssa {{{{3 2}} {{{{2 6}} 0}}}} {{{ {3 2}} 3}}. {{{{3 2}} {{2 7}}}}} μM kuin voimakkaimmat epäkohdat, TNK {{{ {3 2}}}} (IC {{{{3 2}} 7}}={{{{3 2}} 8}} μM) ja ACK {{ {{3 2}}}} (alias TNK 2, IC {{{{3 2}} 7}}={{{{2 6}} {{2 6}}}} uM). Muita heikkoja off-kohteita ovat RSK: n {{{{3 2}}}} kinaasidomeeni 2 ja RSK 2, PIK {{2 7}} A ja PIK {{2 7}} B ja FAK. Erityisesti XMD8-9 2 ei estä merkitsevästi {{{{3 2}} {{2 7}}}} MEK: tä jopa {{{{3 3 {{ 46}}}} {{{{2 6}} 0}}}} uM [{{3 2}}]. XMD8-9 2 osoittaa suurta selektiivisyyttä BMK: lle {{{{3 2}}}} in vitro ATP-sivuston kilpailusitoutumismäärityksessä {{2 7}} 0 { {3}} kinaasit samoin kuin KiNativ-menetelmässä kaikkia havaittavissa olevia kinaaseja vastaan ​​HeLa-solulysaateissa. XMD8-9 2 estää BMK: n EGF-indusoiman aktivaation {{{{{3 2}}}} IC: llä {{{{{3 2}} {{{{{{46 }} 6}} 0}}}} 2 {{2 7}} 0 nM ja pitoisuudeltaan jopa {{{{{3 2}} {{{ {46}} 7}}}} μM, XMD8-9 2 ei ole estävää vaikutusta ERK: n {{3 2}} / 2 aktivointiin EGF: llä [2 ].

In vivo

XMD8-9 2 estää merkittävästi tuumorin kasvua in vivo {{{{2 3}}}}%. XMD8-9 2: n farmakokinetiikkaa arvioidaan Sprague-Dawley-rotilla, joille annettiin yksi kertainen laskimonsisäinen tai oraalinen annos. XMD8-9 2: n todettiin olevan 2 .0 tunnin puoliintumisajan puhdistuma 2 6 ml / min / kg. XMD8-9 2 on kohtalainen kudosjakauma ja laskettu jakautumistilavuus on 3. {{{{{2 3}} 0}} L / kg. XMD8-9 2 on korkea suun kautta otettava biologinen hyötyosuus {{{{2 3}} 2}}% imeytyneestä annoksesta. Yhden 2 mg / kg suun kautta otettavan annoksen jälkeen plasman maksimipitoisuudet, noin {{{{{{42 {} 3}} 4}} nM, havaitaan 3 0 minuutin kuluttua, {{{ 9}} {{{{{2 3}} 0}} nM jäljellä {{{{2 3}} 7}} tuntia postituksen jälkeen. Sietokykykokeissa korkeat lääkeainepitoisuudet plasmassa (suunnilleen {{{{{{{42 {} 3}} 8}} μM {{{{{2 3}} 9}} mg / kg IP-annoksen jälkeen) ylläpidetään koko {{2 3}} {{{{{2 3}} 0}} päivän ajan. XMD8-9 2 näyttää olevan hyvin siedetty ja hiiret näyttivät terveiltä ilman hätä merkkejä. XMD8-9 2 - käsitellyillä hiirillä [{{{2 3}}] ei havaita verisuonten epävakautta. XMD8-9 {2 -hoito sekä immunokompetenteilla että immuunipuutteellisilla hiirillä esti keuhko- ja kohdunkaulan ksenograftin kasvainten kasvun vastaavasti {{{{2 3}}}}%. Tämä huomattava XMD8-9 2 kasvaimen vastainen vaikutus keuhkojen ja kohdunkaulan ksenografttisissa kasvainmalleissa johtuu XMD8-9 2 kyvystä estää tuumorisolujen lisääntymistä PML-tukahdutuksen aiheuttaman p {{ 42}} {{{2 3}} tarkastuspisteproteiini ja estämällä BMK: n {{2 3}} osallistuminen tuumoriin liittyvään angiogeneesiin. Lisäksi hiirien BMK {{{2 3}} -kopio (KO) johtaa täydelliseen ja peruuttamattomaan BMK {{2 3}} -proteiinin poistoon, kun taas XMD8-9 2 -hoito hiirissä tukahduttaa vain BMK: n {{{2 3}} aktiivisuuden, joka on palautuvaa. Toiseksi, BMK {{{2 3}} KO -hiirissä havaittu verisuonten epävakaus voi johtua BMK: n {{2 3}} C-terminaalisen ei-kinaasidomeenin puutteesta, mikä on edelleen läsnä XMD8-9 2 -hoidon aikana [2].

Kinaasimääritys

XMD8-92: n KiNativ-profilointi suoritetaan sekä ATP: llä että ADP: lla asyylifosfaatti-destiobiotiinilla seuraavilla modifikaatioilla. HeLa-solulysaatteja (5 mg / ml kokonaisproteiinia) inkuboidaan XMD8-92: n läsnä ollessa pitoisuudella 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0. {{ 8}} μM ja 0 μM 1 5 minuutin ajan ennen ATP- tai ADP-asyylifosfaattikoettimen lisäämistä (5 μM lopullinen koetinkonsentraatio). Kaikki reaktiot suoritetaan kahtena kappaleena. Koetinreaktiot etenivät 10 minuutin ajan ja reaktio pysäytettiin lisäämällä ureaa ja prosessoitiin MS-analyysiä varten. Näytteet analysoidaan LC-MS / MS: llä lineaarisella ionilukkojen massaspektrometrillä käyttämällä aikasegmentoitua ”kohdeluetteloa”, joka on suunniteltu keräämään MS / MS-spektrit kaikista kinaasipeptidikoetinkonjugaateista, jotka voidaan havaita HeLa-solulysaateissa. Tämä kohdeluettelo luodaan ja validoidaan aiemmalla tyhjentävällä HeLa-lysaattien analyysillä. Enintään neljää karakteristista fragmentti-ionia kutakin kinaasipeptidikoetinkonjugaattia varten käytetään signaalien uuttamiseen jokaisesta kinaasista, ja vertailu inhibiittorien kanssa, joita on käsitelty kontrolloimaan (käsittelemättömiä) lysaatteja, mahdollistaa estämisen prosenttimäärän tarkan määrittämisen kussakin pisteessä. Käsikirjoitus, joka kuvaa tämän kohdennetun massaspektrometrian lähestymistavan yksityiskohtia, on valmisteilla [1].

Eläimenvalvoja

Hiiret [1] {{1}} × 1 05 HeLa -solut suspendoidaan uudelleen DMEM: ään ja injektoidaan ihonalaisesti 6 viikkoa vanhojen Nod / Scid -hiirien oikeaan kylkeen (päivä 0 ). Toisena päivänä (päivä 1) kasvainsoluinjektion jälkeen hiiret randomisoidaan 2 ryhmiin (6 eläimet, XMD8-92, 1 - 28 päivää ja { {0}} 8 eläintä, kontrolli). XMD8-92 (1 - 28 päivän) ryhmää hoidetaan XMD8-92: lla annoksella {{1} 0 mg / kg kahdesti päivässä vatsaontelonsisäisesti. Kontrolliryhmä saa päivittäin injektioita kantajaliuosta kontrollina. Päivänä {{{1 6}} kontrolliryhmä on satunnaistettu 2 ryhmiin (6 eläimet, XMD8-92, {{1 6}} - 28 päivä ja 1 2 eläintä, kontrolli). Ja päivänä 1 4 jäljellä oleva kontrolliryhmä on satunnaistettu 2 ryhmiin (6 eläimet, XMD8-92, 1 4-28 päivää ja {{8) }} eläimet, kontrolli). Hoito XMD8-92: lla ryhmissä XMD8-92 (7-28 päivä) ja XMD8-92 (1 4-28 päivä) ryhmissä aloitetaan päivänä {{1 6}} ja päivänä {{0 }} 4, vastaavasti. Kasvaimen koko mitataan paksunnella ja kasvaimen tilavuus määritetään [1].

Viitteet:

[1]. Yang Q, et ai. BMK: n farmakologinen estäminen 1 estää tuumorin kasvun promyelosyyttisen leukemiaproteiinin kautta. Syöpäsolu. 20 1 0 syyskuu 1 4; 1 8 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et ai. Kohdistaminen BMK 1 MAP-kinaasireittiin syöpähoidossa. Clin Cancer Res. 2 01 1 kesäkuu 1; 17 (11): 35 2 7-3 2.

[3]. Umapathy G, et ai. Kinaasi ALK stimuloi kinaasia ERK 5 edistämään onkogeenin MYCN: n ilmentymistä neuroblastoomassa. Sci-signaali. 2014 lokakuu 28; 7 (3 49): ra 102.

Jos olet kiinnostunut tuotteistamme tai sinulla on kysyttävää, ota rohkeasti yhteyttä!

Patentoituja tuotteita tarjotaan RGG-vahvistimelle; Vain D tarkoitukseen. Lopullinen vastuu kuuluu kuitenkin yksinomaan ostajalle.

Suositut Tagit: 2 - [[2-etoksi - {{1 1}} - ({{1 1}} - hydroksi - 1 - piperidinyyli) fenyyli ] amino] -5, 1 1 - dihydro-5, 1 1 - dimetyyli-6h-pyrimido [{{1 1 }}, 5-b] [1, {{1 1}}] bentsodiatsepiini-6-onis cas 1 23 {{1 {{ 13}}}} {{{1 1}} 80-50-2, valmistajat, toimittajat, tehdas, osta, varastossa

• Pari: 2- [2-metoksi-4- [4- (4-metyylipiperatsin-1-yyli) piperidiini-1-karbonyyli] anilino] -5,11-dimetyylipyrimio [4,5-b] [1,4] bentsodiatsepin-6 - yksi CAS 1234480-84-2
• Seuraava: Sitaxsentan Natrium CAS 210421-74-2