Uuden sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittori repotrektinibi: remission kokonaisnopeus 93%!

Zai Lab&# 39: n yhteistyökumppani Turning Point Therapeutics ilmoitti äskettäin kohdennetuista syöpälääkkeistä, repotrektinibistä keuhkosyövän rekisteröintiin, vaiheen 2 Trident 21. keuhkosyöpäkonferenssin (WCLC) verkkokonferenssissa, jonka isännöi Kansainvälinen keuhkosyöpätutkimusliitto vuonna 2020 Päivitetyt tutkimuksen välitulokset. Tutkimus tehtiin ROS1-positiivisilla ei-pienisoluisilla keuhkosyöpäpotilailla (NSCLC), jotka eivät olleet aiemmin saaneet tyrosiinikinaasin estäjää (TKI-alkuhoito), ja repotrektinibin tehoa ja turvallisuutta arvioidaan.

Yhteensä 15 potilasta ilmoittautui tutkimuksen vaiheen 2 osaan. Alustava tehoanalyysi osoitti, että lääkärin arvioin vahvistama objektiivinen vastausprosentti (ORR) oli 93% (95%: n luottamusväli: 68-100); vaiheen 1 osassa (annos yhtä suuri tai Vahvistettu ORR oli 91% (95%: n luottamusväli: 71-99) 22 potilaalla, joilla oli suurempi kuin vaiheen 2 annos) ja vaiheessa 2.

Turning Point Therapeuticsin lääketieteellinen johtaja Mohammad Hirmand sanoi: "Nämä päivitetyt tiedot vahvistavat uskomme, että repotrektinibistä on potentiaalia tulla paras hoitovaihtoehto potilaille, joilla on ROS1-positiivinen TKI pitkälle edenneen ei-pienisoluisen keuhkojen alkuhoidossa. syöpä. Toistaiseksi meillä on noin 40 potilasta, joilla on ROS1-positiivinen TKI annoksella, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin vaiheen 2 annos, ilmoittautui TRIDENT-1-tutkimuksen vaiheen 1 ja 2 osiin. Viime elokuussa päivitetyn tietojemme mukaan ilmoittautuneiden potilaiden määrä on rohkaisevaa. Odotamme innolla tyypin B kokousta FDA: n kanssa tämän vuoden ensimmäisellä puoliskolla keskustelemaan repotrektinibin rekisteröinnin seuraavasta vaiheesta tässä populaatiossa."

Käyttämällä määräaikana 31. joulukuuta 2020 TRIDENT-1-tutkimuksen alustava väliaikainen tehokkuuden päivitys sisälsi 22 ROS1-positiivista, TKI-naiivitonta ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastavaa potilasta tutkimuksen vaiheen 1 osasta (annos yhtä suuri tai suurempi kuin vaiheen 2 annos) ) Ja vaiheen 2 osa suoritettiin vähintään 2 skannausta perustason jälkeen. Potilaan&# 39: n remissio tutkimuksen vaiheen 2 osassa määritettiin lääkärin&# 39: n arvioinnilla. Keskipitkän aikavälin turvallisuuspäivitys sisältää yhteensä 185 potilasta tutkimuksen vaiheista 1 ja 2, käyttäen määräaikana 30. lokakuuta 2020.

15 potilasta, jotka saivat vaiheen 2 osittaista hoitoa, 14 potilaalla saavutettiin vahvistettu ORR 93% (95%: n luottamusväli: 68-100). Tietojen katkaisuhetkellä yksi ei-vastaaja oli edelleen hoidossa, hänen tilansa oli vakaa ja kasvaimen määrä väheni 13%. Lisäksi 14 potilaasta, jotka saavuttivat osittaisen remission (PR) datan katkaisupäivänä, yhdellä tapauksella oli vahvistettu täydellinen remissio (CR).

Remission kesto on 1,3+7,4+ kuukautta, hoidon kesto on 3,7+10,9+ kuukautta, ja 14 potilasta 15: stä saa edelleen hoitoa. Katkaisupäivästä lähtien toisella potilaalla (jota ei sisällytetty vahvistettuun ORR-laskelmaan) oli vahvistamaton osittainen vaste ja hän sai hoitoa ja odotti diagnoosin skannausta. Yhtiön&# 39: n edellinen kahden vaiheen päivitystietojen määräaika on 10. heinäkuuta 2020. Seitsemän potilaan joukossa vahvistettu ORR oli {{16}} % (95 % CI: 42 - 100).

Vaiheen 1 ja vaiheen 2 yhdistetyistä 22 potilaasta 20 tapausta oli remissiossa ja vahvistettu ORR oli 91% (95%: n luottamusväli: 71-99). Niiden seitsemän potilaan joukossa, jotka saivat osittaisia ​​annoksia, jotka olivat yhtä suuret tai suuremmat kuin vaiheen 2 osittaiset annokset, hoidon kesto oli 10,9-37,3 kuukautta ja mediaani 30,9 kuukautta. Niistä neljän potilaan hoitoaika ylitti 30 kuukautta.

Repotrektinibi oli yleensä hyvin siedetty 185 potilaalla, joita hoidettiin tutkimuksen vaiheen 1 ja vaiheen 2 osissa. Yli 15%: lla potilaista hoidon aikana havaitut haittatapahtumat (TEAE) olivat huimaus (58%), nielemisvaikeudet (43%), ummetus (32%), hengenahdistus (31%), väsymys (27%), parestesia (25) %), anemia (22%), pahoinvointi (20%) ja lihasheikkous (16%). 4 tapausta (2%) asteen 3 huimausta, mikään heitehuimaus ei johtanut lääkkeen lopettamiseen. TEAE: n aiheuttamia annosmuutoksia esiintyy harvoin, mukaan lukien 18% johtaa annoksen pienentämiseen ja 9% lopettaa hoidon. Hoitoon liittyvät haittatapahtumat (TRAE) olivat enimmäkseen astetta 1 tai 2, ilman astetta 4 tai 5.

Repotrektinibin kemiallinen rakenne (kuvalähde: selleckchem.com)

Repotrektinibi on tutkimuksen kohteena olevan uuden sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittori (TKI), joka voi tehokkaasti kohdistaa ROS1- ja TRK A / B / C -laitteisiin (koodaa NTRK1 / 2/3-geeni). Niille, jotka eivät ole käyttäneet TKI-hoitoa tai joilla on potilaita, jotka ovat käyttäneet TKI-hoitoa, on terapeuttista potentiaalia. Suur-Kiinassa on vuosittain yli 700 000 uutta diagnosoitua keuhkosyöpäpotilasta. Onkogeenisena ajo-geenimuutoksena ROS1-uudelleenjärjestely on noin 2-3% potilaista, joilla on edennyt NSCLC, ja NTRK-geenifuusion osuus on noin 0,5% potilaista, joilla on muita pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia.

Heinäkuussa 2020 Zai Lab ja Turning Point Therapeutics allekirjoittivat yksinoikeuslisenssisopimuksen repotrektinibin kehittämisen ja kaupallistamisen edistämiseksi Suur-Kiinassa (Manner-Kiinassa, Hong Kongissa, Macaossa ja Taiwanissa). Sopimuksen ehtojen mukaan Zai Lab saa yksinoikeuden kehittää ja markkinoida repotrektinibiä Suur-Kiinassa, ja Turning Point Therapeutics saa 25 miljoonan dollarin käteisennakkoa ja on oikeutettu mahdolliseen kehitykseen ja kehitykseen jopa 151 dollaria. miljoonaa. Rekisteröinti ja myyntitapahtumat Lisäksi Zai Lab maksaa käännekohtaiset rojaltit, jotka perustuvat repotrektinibin vuotuiseen liikevaihtoon Suur-Kiinassa.

Tuolloin julkaistun ilmoituksen mukaan Zai Lab perustaa lisää tutkimuskeskuksia TROTENT-1 kliinisen vaiheen 2 repotrektinibin rekisteröintitutkimukselle. Tutkimuksessa rekrytoidaan tällä hetkellä ROS1-positiivisia pitkälle edenneitä ei-pienisoluisia keuhkosyöpäpotilaita (NSCLC) ja NTRK-geenifuusio-positiivisia kiinteitä kasvainpotilaita 11 maassa ja alueella.

Trident-1 -tutkimuksen vaiheen I tiedot 22. heinäkuuta 2019 osoittavat, että repotrektinibin teho potilailla, joilla on ROS1-positiivinen pitkälle edennyt NSCLC, jotka eivät ole aiemmin saaneet TKI-hoitoa, tekevät siitä mahdollisuuden tulla luokkansa parhaaksi Tuote: remissioprosentti (ORR) oli 91%, vasteen mediaanikesto (DOR) oli 23,1 kuukautta, etenemisvapaan elinajan mediaani (PFS) oli 24,6 kuukautta ja yleisesti hyvin siedetty.

Kiinassa on tällä hetkellä vain yksi hyväksytty kohdennettu hoito potilaille, joilla on pitkälle edennyt ROS1-positiivinen keuhkosyöpä-kritsotinibi (Xalkori, Pfizer-tuote). Vaikka lääkkeellä on selvä vaikutus, potilailla kehittyy väistämättä vastustuskyky. ROS1-positiivisten keuhkosyöpäpotilaiden hoidossa on edelleen suuri täyttämätön tarve. Repotrektinibin alustavat tiedot osoittavat hyvän tehon ja turvallisuuden. Jos repotrektinibi hyväksytään, siitä voi tulla yksi standardihoidoista potilaille, joilla on ROS1-positiivinen pitkälle edennyt NSCLC Kiinassa.