Tehokas KIT-estäjä Ayvakit haki uutta käyttöaihetta Yhdysvalloissa, ja CStone Pharmaceuticals kehitti sen Kiinassa!

Blueprint Medicines, CStonen osakas, on tarkkuuslääkeyritys, joka on erikoistunut geneettisesti määriteltyyn syöpään, harvinaisiin sairauksiin ja syövän immunoterapiaan. Äskettäin yhtiö ilmoitti, että se on toimittanut täydentävän uuden lääkehakemuksen (sNDA) kohdennetusta syöpälääkeestä Ayvakit (avapritinib) Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolle (FDA) kehittyneen systeemisen mastosytoosin (SM) hoitoon aikuisilla. Ayvakit on voimakas ja selektiivinen D816V- mutaatiosarjan estäjä (SM: n pääasiallinen ajuri), ja sitä kehitetään parhaillaan pitkälle edenneen ja pitkälle edenneen SM: n hoitoon.

Blueprint on pyytänyt sNDA:n ensisijaista uudelleentarkastelua, ja jos se hyväksytään, sen tarkistussyklin odotetaan lyhentyvän 6 kuukauteen. FDA: lla on 60 päivän arkistointijakso sen määrittämiseksi, onko sNDA täydellinen ja hyväksyttävä arkistointia varten. Aiemmin FDA on myöntänyt Ayvakitille läpimurtolääkemerkinnän (BTD) pitkälle edenneen SM: n hoitoon, mukaan lukien: aggressiivinen SM (ASM), SM, johon liittyy hematologisia kasvaimia (SM- AHN) ja mastosolujen leukemia (MCL).

Blueprintin tutkimus- ja kehitysjohtaja Fouad Namouni, MD, sanoi: "Tämänpäiväinen hakemus on tärkeä askel kohti tavoitettamme. Tavoitteenamme on tuoda Ayvakit pitkälle edenneen SM:n potilaille, mikä on heikentävä ja hengenvaarallinen harvinainen sairaus. . Hakemuksemme perustuu ennennäkemättömään kliiniseen tutkimukseen SM-taudin alalla, mikä osoittaa, että Ayvakit- hoitoa saaneet potilaat ovat saaneet korkean kokonaisvasteasteen (ORR) ja täydellisen vasteasteen (CR) ja pitkäaikaisen eloonjäämisen Lääke on hyvin siedetty. Odotamme innolla tiivistä yhteistyötä Yhdysvaltain FDA:n kanssa katsauskauden aikana, jotta voimme käynnistää ensimmäisen tarkan hoidon SM:n taustalla olevasta syystä."

SM on harvinainen ja heikentävä sairaus. Kit D816V -mutaatio aiheuttaa lähes kaikki potilaat. Mastosolujen hallitsematon lisääntyminen ja aktivoituminen voi johtaa hengenvaarallisiin komplikaatioihin. Kehittyneistä SM- alatyypeistä aggressiivisen SM: n (ASM) kokonaiselinajan mediaani on noin 3, 5 vuotta ja SM: n mediaani käyttöjärjestelmä, jolla on niihin liittyviä hematologisia kasvaimia (SM- AHN), on noin 2 vuotta. Mastosolu Leukemian (MCL) mediaani käyttöjärjestelmä on alle 6 kuukautta. Ayvakit on sm: n täsmähoito, ja se on ainoa erittäin voimakas KIT D816V - estäjä, joka on kliinisesti todistettu SM: ssä.

Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä hoitoa, joka selektiivisesti estäisi KIT D816V - mutaatiota. Multikinaasinestäjä midostaurin on hyväksytty pitkälle edenneen SM: n hoitoon. IWG-standardin mukaan ORR on 28%. ORR määritellään täydelliseksi remissioksi, osittaiseksi remissioon tai kliiniseen paranemiseen.

Tämän vuoden syyskuussa Blueprint julkisti vaiheen I TUTKIMUSMATKAILIJAN ja vaiheen II PATHFINDER-kliinisten tutkimusten positiiviset tulokset, joissa Ayvakit-testiä arvioidaan pitkälle edenneen SM: n potilailla. kokonaisvaste (CR), kokonaiselinaika Ajanjakso (OS) on huomattavasti pidempi kuin aiemmat tulokset. Tässä tutkimuksessa Ayvakit oli yleensä hyvin siedetty, ja 200 mg: n turvallisuus kerran vuorokaudessa (QD) osoitti paranemista.

EXPLORER- ja PIONEER-testitiedot:

Näissä kahdessa tutkimuksessa arvioitiin tehon osalta 85 potilasta muunnetulla IWG- MRT- ECNM- standardilla (IWG- standardi), mukaan lukien 44 potilasta, joita hoidettiin aloitusannoksella 200 mg kerran vuorokaudessa (QD). Huipputulosten raportoinnille määräaika: EXPLORER-kokeilu on 27.5.2020, PHTHFINDER-kokeilu 23.6.2020 ja keskuksen tarkastelema lieventämisarviointi valmistuu syyskuussa 2020. Rekisteröinnin päätetapahtuma perustuu kokonaisvasteasteen (ORR) ja vasteen keston (DOR) keskeiseen tarkasteluun. ORR määritellään täydelliseksi remissioksi, osittaiseksi remissioksi tai perifeerisen verenkierron täydellisen tai osittaisen toipumisen kliiniseksi paranemiseksi (CR/ CRh). Kaikki raportoidut kliiniset vasteet on vahvistettu.

EXPLORER- tutkimuksessa 53 potilasta voitiin arvioida remission osalta, seuranta- ajan mediaani oli 27, 3 kuukautta, ORR oli 76% (95% CI: 62%, 86%) ja 36% potilaista saavutti CR/ CRh. Dorin mediaani oli 38, 3 kuukautta (95%: CI: 21, 7 kuukautta, NE). Käyttöjärjestelmän mediaania ei voida arvioida (95%CI: 46, 9 kuukautta, NE).

PHTHFINDER- tutkimuksen ennalta määritetty välianalyysi osoitti, että remission osalta voidaan arvioida 32 potilasta, joiden seuranta- ajan mediaani on 10, 4 kuukautta, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) ja 19% potilaista saavutti CR / CRh. Lisäksi tiedot osoittivat, että helpotus syveni edelleen ajan mittaan EXPLORER-tutkimuksen mukaisesti. Dor- mediaani ei ole arvioitavissa (95% CI: NE, NE), eikä käyttöjärjestelmää arvioitu, koska potilaat otettiin mukaan PHTHFINDER- tutkimukseen. PHTHFINDER-tutkimuksen huipputulokset perustuvat ennalta suunniteltuun analyysiin Ayvakitin paremmuuden ja aiemmin ilmoitetun ORR:n (28 %) monikinaasinestäjä midostaurinista IWG-kriteerien perusteella. Välianalyysi saavutti ensisijaisen päätetapahtuman (p=0,0000000016).

200 mg: n QD- annosryhmän kootussa tehoanalyysissä voitiin arvioida 44 potilaan teho. Seuranta-ajan mediaani oli 10,4 kuukautta. Tässä ryhmässä ORR oli 68%, ja 18% potilaista saavutti CR/ CRh.

Turvallisuustiedot olivat yhdenmukaisia aiemmin raportoitujen tulosten kanssa, eikä uusia signaaleja havaittu. Ayvakit on yleensä hyvin siedetty, ja useimmat haittavaikutukset (AE) ilmoitetaan luokkana 1 tai 2. EXPLORER - ja PHTHFINDER- tutkimuksissa Ayvakit osoitti, että kaikkiin annoksiin verrattuna siedettävyys parani 200 mg: n QD: n aloitusannoksella. Näissä kahdessa tutkimuksessa 8, 1% potilaista keskeytti Ayvakit- hoidon hoitoon liittyvien haittavaikutusten (TRAE) vuoksi.

Aiemmin raportoidun EXPLORER- tutkimuksen tulokset osoittivat, että aiemmin ollut vaikea trombosytopenia (Blueprint Medicinesin arvioiden mukaan noin 10– 15%: lla pitkälle edennyttä SM: ää sairastavista potilaista) ja 300 mg: n QD: n tai sitä suurempi aloitusannos on kallonsisäinen verenvuoto (ICB ) Riskitekijät. Näiden tietojen perusteella Blueprint Medicines toteutti explorer - ja PATHFINDER- tutkimuksissa hoidonhallintaohjeita, mukaan lukien aiemmin olemassa 2000- 1990- annoksen käytön keskeyttämistä koskevat kriteerit, verihiutaleiden rutiiniseuranta ja vaikean trombosytopenian annoksen keskeyttämisen hätäohjeet. Explorer- ja PATHFINDER- tutkimuspotilaista, joilla ei aiemmin ollut vaikeaa trombosytopeniaa, 2 potilasta (2, 6%) oli ICB-tapahtuma. Nämä kaksi haittatapahtumaa olivat sekä asteen 1 että oireettomia. Nämä turvallisuustiedot todentavat hoidonhallintaohjeiden kliiniset vaikutukset.

Ayvakitin vaikuttava lääkeaine on avapritinibi, joka voi selektiivisesti ja voimakkaasti estää KIT- ja PDGFRA- mutanttikinaasteja. Lääke on tyypin I estäjä, joka on suunniteltu kohdistamaan aktiivinen kinaasin konformaatio; kaikki onkogeeniset kinaasisignaalit tämän conformaation kautta. Avapritinibilla on osoitettu olevan laaja estävä vaikutus GIST: ään liittyviin KIT - ja PDGFRA- mutaatioihin, mukaan lukien voimakas vaikutus tällä hetkellä hyväksyttyjen hoitojen resistenssiin liittyvien silmukkamutaatioiden aktivoimista vastaan.

Hyväksyttyihin multikinaasinestäjiin verrattuna avapritinibi on KIT: lle ja PDGFRA: lle huomattavasti selektiivisempää kuin muut kinaasit. Lisäksi avapritinibi on ainutlaatuisesti suunniteltu sitoutumaan ja estämään selektiivisesti D816- mutaatiosarjaan, joka on yleinen taudin kuljettaja noin 95%: lla systeemistä mastosytoosia (SM) sairastavista potilaista. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että avapritinibi voi voimakkaasti estää KIT D816V: tä subnanomolarisella teholla ja sillä on vain vähän kohteen vastaista aktiivisuutta.

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi Ayvakitin tammikuussa 2020 niiden tittelemättömien tai metastasoitumattomien GIST- aikuisten hoitoon, joilla oli mutaatioita verihiutaleista johdetun kasvutekijäreseptori alfa (PDGFRA) -geenin exon 18: ssa (mukaan lukien PDGFRA D842V - mutaatio). On syytä mainita, että Ayvakit on ensimmäinen GIST: lle hyväksytty täsmähoito ja ensimmäinen lääke, jolla on suuri aktiivisuus GIST: ää vastaan ja mutaatio PDGFRA- geenin exon 18: ssa.

CStone Pharmaceuticals pääsi yksinoikeusyhteistyö- ja lisenssisopimukseen Blueprint Medicinesin kanssa ja sai kolmen lääkeehdokkaan, mukaan lukien Ayvakit, kehitys- ja kaupallistamisoikeudet Suur-Kiinassa. Tämän vuoden maaliskuussa CStone Pharmaceuticals ilmoitti uuden lääkelistaushakemuksen jättämisestä avapritinibille Taiwanissa, Kiinassa. Tämän vuoden huhtikuussa CStone Pharmaceuticals ilmoitti, että National Medical Products Administration (NMPA) hyväksyy uuden avapritinibia koskevan lääkeluettelohakemuksen, joka kattaa kaksi käyttöaihetta: 1) Verihiutaleista johdetun kasvutekijäreseptorin alfan (PDGFRA) hoitoon aikuispotilaat, joilla on kaatumaton tai metastasoitunut GIST ja mutaatiot exon 18: ssa (mukaan lukien PDGFRA D842V -mutaatio); (2) Aikuispotilaat, joilla on neljännen linjan siunaamaton tai metastasoitunut GIST. Tämä on CStonen ensimmäinen uusi lääkelistaussovellus, jonka NMPA on hyväksynyt, mikä on tärkeä askel yhtiön kaupallisessa muutoksessa.