Yhdysvaltain FDA hyväksyi Blueprint / Roche Gavreton kilpirauhassyövän hoitoon

Roche ilmoitti äskettäin, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt tarkan onkologisen lääkkeen ja RET-kinaasin estäjän Gavreton (pralsetinibin) yli 12-vuotiaiden kilpirauhassyöpää sairastavien lasten ja aikuisten hoitoon. : (1) Potilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen RET-mutatoitunut medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC) ja jotka vaativat systeemistä hoitoa; (2) Potilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen RET-mutatoitunut medullaarinen kilpirauhaskarsinooma (MTC) ja jotka vaativat systeemistä hoitoa, radiojodilla tulenkestävää (jos radiojodi sopii), pitkälle edenneitä tai metastaattisia RET-fuusio-positiivisia kilpirauhasen syöpäpotilaita. Nämä merkinnät hyväksyttiin FDA: n nopeutetussa hyväksyntämenettelyssä vaiheen I / II ARROW-tutkimuksen tietojen perusteella. Näiden käyttöaiheiden jatkuva hyväksyntä voi riippua kliinisten hyötyjen todentamisesta ja kuvauksesta vahvistuskokeissa.

Gavreto on kerran päivässä suun kautta annettava RET-kohdehoito, jonka Blueprint Medicines on suunnitellut ja kehittänyt estämään selektiivisesti ja voimakkaasti erilaisia ​​syöpiä aiheuttavia RET-muutoksia (fuusioita ja mutaatioita, mukaan lukien ennustetut lääkeresistentit mutaatiot). Tämän vuoden heinäkuussa Roche ja Blueprint allekirjoittivat 1,7 miljardin dollarin lisenssi- ja yhteistyösopimuksen, jolla saatiin Gavreto&# 39: n yksinoikeudet Yhdysvaltojen ulkopuolella (lukuun ottamatta Suur-Kiinaa) ja yhteiset kaupallistamisoikeudet Yhdysvaltojen markkinoilla. Aikaisemman Blueprintin kanssa allekirjoitetun sopimuksen mukaan CStone Pharmaceuticalsilla on Gavreton yksinoikeuslisenssi Suur-Kiinassa.

Tämän vuoden syyskuussa Gavreto sai Yhdysvaltain FDA: lta nopeutetun hyväksynnän metastaattista ei-pienisoluista keuhkosyöpää (NSCLC) sairastavien aikuispotilaiden hoidossa, joiden FDA: n hyväksymä testi vahvisti RET-fuusio-positiivisen.

Noin 10-20% potilaista, joilla on papillaarinen kilpirauhassyöpä (yleisin kilpirauhassyöpä), kuljettaa RET-fuusio-positiivisia kasvaimia ja noin 90% potilaista, joilla on edennyt MTC (harvinainen kilpirauhassyöpä), kantavat RET-mutaatioita. RET-fuusion ja mutaation biomarkkerien havaitseminen voi auttaa määrittämään, mitkä potilaat ovat kelvollisia Gavreto-hoitoon.

Levi Garraway, MD, Rochen lääkäri ja globaalin tuotekehityksen johtaja, sanoi: "Meillä on kunnia työskennellä Blueprintin kanssa tuodaksemme tämän tärkeän uuden vaihtoehdon kilpirauhassyöpää sairastaville potilaille, joilla on tiettyjä RET-muutoksia. Gavreto on nyt hyväksytty käytettäväksi. RET: n muuttamat kasvaintyypit korostavat sitoutumistamme edistämään henkilökohtaista lääketieteellistä hoitoa ja hoitamaan jokaisen syövän potentiaalisia biologisia ominaisuuksia."

Tämä hyväksyntä perustuu vaiheen I / II ARROW-tutkimuksen tuloksiin. Tiedot osoittavat, että riippumatta siitä, onko potilasta aiemmin hoidettu, ja riippumatta RET-muutoksen genotyypistä, Gavreto-hoito osoittaa pitkäaikaista kliinistä aktiivisuutta. Konkreettiset tulokset ovat seuraavat: (1) 55 RET-mutaatiometastaattista MTC-potilasta, jotka olivat aiemmin saaneet kabotsantinibia ja / tai vandetanibia, Gavreto-hoidon kokonaisvaste (ORR) oli 60% (95%: n luottamusväli: 46%, 73). Vasteen mediaanikesto (DoR) ei ole vielä saavutettu (95%: n luottamusväli: 15,1 kuukautta, NE). (2) Niistä 29 potilaasta, joilla oli RET-mutatoitunut pitkälle edennyt MTC, jotka eivät olleet aiemmin saaneet kabotsantinibia ja / tai vandetanibia ja joiden ei todettu soveltuvan tavanomaiseen hoitoon, ORR oli 66% (95%: n luottamusväli: 46%, 82%). (3) Yhdeksän RET-fuusio-positiivisen metastaattisen kilpirauhassyövän potilaan joukossa ORR oli 89% (95%: n luottamusväli: 52%, 100%) eikä mediaani-DoR-arvo saavutettu (95%: n luottamusväli: NE, NE). Tässä tutkimuksessa yleisimmät haittavaikutukset (≥25%) potilailla, joiden kasvaintyyppejä muutti RET, olivat ummetus, kohonnut verenpaine (hypertensio), väsymys, tuki- ja liikuntaelimistön kipu ja ripuli.

Pralsetinibin molekyylirakenne (kuvalähde: aobious.com)

RET-aktivoidut fuusiot ja mutaatiot ovat keskeisiä taudinaiheuttajia monille syöpätyypeille, mukaan lukien NSCLC ja MTC. RET-fuusioihin osallistuu noin 1-2% NSCLC-potilaista ja noin 10-20% papillaarista kilpirauhaskarsinoomaa (PTC) sairastavista potilaista, kun taas RET-mutaatioihin osallistuu noin 90% potilaista, joilla on edennyt MTC. Lisäksi matalataajuisia RET-muutoksia on havaittu myös paksusuolen, rintasyövän, haimasyövän ja muiden syöpien yhteydessä, ja RET-fuusiota on havaittu myös potilailla, joilla on lääkeresistentti, EGFR-mutatoitunut NSCLC.

pralsetinibin on suunnitellut Blueprint Medicinesin tutkimusryhmä sen omistaman yhdistekirjaston perusteella. Prekliinisissä tutkimuksissa pralsetinibi on aina osoittanut subnanomolaariset tiitterit yleisimpiä RET-geenifuusioita, aktivoivia mutaatioita ja resistenssimutaatioita vastaan. Lisäksi pralsetinibin selektiivisyys RET: n suhteen on parantunut merkittävästi hyväksyttyihin monikinaasin estäjiin verrattuna. Niistä pralsetinibin tehokkuus on yli 90 kertaa korkeampi kuin VEGFR2: lla. Estämällä primaarisia ja sekundaarisia mutaatioita pralsetinibin odotetaan voittavan kliinisen lääkeresistenssin ja estävän sen. Tämän hoitomenetelmän odotetaan saavuttavan pitkäaikaisen kliinisen remission potilailla, joilla on erilaiset RET-variantit, ja sillä on hyvä turvallisuus.

On syytä mainita, että Eli Lilly Retevmo (selperkatinibi) on ensimmäinen hyväksytty RET-estäjä. Lääkkeen kehitti Loxo Oncology, onkologiayritys Eli Lillyn johdolla, ja Yhdysvaltain FDA hyväksyi sen tämän vuoden toukokuussa. Sitä käytetään potilaiden, joilla on kolmen tyyppisiä kasvaimia ja joilla on geneettisiä muutoksia (mutaatioita tai fuusioita) RET-geenissä: ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC), muun tyyppinen kilpirauhassyöpä.

Lääkityksen osalta Retevmo otetaan suun kautta kahdesti päivässä ruoan kanssa tai ilman. Retevmo on ensimmäinen terapeuttinen lääke, joka on hyväksytty erityisesti syöpäpotilaille, joilla on RET-geneettisiä muutoksia. Lääke soveltuu seuraavien hoitoon: (1) aikuispotilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen NSCLC; (2) Potilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen MTC ja jotka ovat ≥ 12-vuotiaita ja tarvitsevat systeemistä hoitoa; (3) ovat ≥ 12-vuotiaita ja vaativat systeemistä hoitoa ja ovat radioaktiivisia Potilaita, joilla on pitkälle edennyt RET-fuusiopositiivinen kilpirauhassyöpä ja jotka ovat lopettaneet reaktion joditerapialle tai eivät sovellu radioaktiiviseen jodihoitoon. On erityisen syytä mainita, että jopa 50 prosentilla RET-fuusio-positiivisista NSCLC-potilaista voi olla kasvaimen aivometastaaseja. Potilailla, joilla oli lähtötason aivometastaaseja, Retevmo on osoittanut voimakkaan vaikutuksen, ja kallonsisäinen remissio (CNS-ORR) oli jopa 91% (n=10/11).