Yhdysvaltain FDA hyväksyy STAMP-estäjän Scemblixin (asciminibi)

Äskettäin Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi Novartis':n kohdennetun syöpälääkkeen Scemblixin (askiminibi, ABL001), joka on kinaasi-inhibiittori, jota käytetään hoitamaan vähintään kahta tyrosiinia, jotka ovat saaneet aiemmin kinaasi-inhibiittorihoitoa (TKI), Philadelphia-kromosomipositiivista kroonista myelooista leukemiaa (Ph+CML-CP) sairastavia aikuispotilaita.

Tämä indikaatio on hyväksytty nopeutetussa hyväksymisprosessissa, joka perustuu suureen molekyylivasteeseen (MMR). Tämän käyttöaiheen hyväksymisen jatkaminen riippuu kliinisten hyötyjen varmentamisesta ja kuvauksesta vahvistavissa kliinisissä tutkimuksissa. Vaiheen 3 ASCEMBL-tutkimuksen tiedot osoittivat, että verrattuna Pfizerin':n kohdennettuun syöpälääkkeeseen Bosulif (bosutinibi, 500 mg kerran päivässä), Scemblix-hoito (40 mg kahdesti päivässä) 24 viikon ajan lähes kaksinkertaisti MMR:n (25,5 % vs 13,2). %; molemmat kädet p=0,029). Lisäksi Bosulif-hoitoryhmään verrattuna haittavaikutuksista johtuvien keskeytysten määrä Scemblix-hoitoryhmässä väheni yli 3 kertaa (7 % vs. 25 %).

Vaikka KML:n hoidossa on edistytty merkittävästi viime vuosikymmeninä, monet potilaat, jotka saavat kahta tai useampaa TKI-hoitoa, kokevat intoleranssia. Esimerkiksi tutkimusanalyysissä potilaista, jotka epäonnistuivat kahdessa TKI-hoidossa, havaittiin, että jopa 55 % potilaista ei sietänyt hoitoa. Lisäksi lääkeresistenssiaste on edelleen korkea myöhemmässä vaiheessa hoidetuilla potilailla; Toisen linjan hoidossa vähintään 60 % potilaista ei voi saavuttaa MMR:ää, ja jopa 56 % potilaista ei saavuta täydellistä sytogeneettistä vastetta (CCyR) 2 vuoden kuluessa seurannasta. Koska hoitovaihtoehtoja on vähän jäljellä eikä hoitosuositusten mukaisesti laadittuja kolmannen linjan hoitostandardeja tällä hetkellä ole, kahdelle tai useammalle TKI:lle resistenteillä tai intoleranssilla on suuri riski taudin etenemisestä.

asciminibin kemiallinen rakenne

Scemblix':n vaikuttava farmaseuttinen ainesosaaskiminibion STAMP-inhibiittori, joka kohdistuu spesifisesti BCR-ABL1-proteiinin myristoyylitaskuun (STAMP) ja lukitsee BCR-ABL1:n inaktiiviseen konformaatioon. Tällä hetkellä markkinoilla olevat kilpailevat lääkkeet yhdistetään BCR-ABL1-proteiinin ATP-sitoutumiskohtaan. Asciminib toimii vaikuttamalla kinaasin toiseen osaan, ABL-myristoyylitaskuun.

STAMP-inhibiittorina askiminibi voi voittaa mutaatiot BCR-ABL1:n ATP-sitoutumiskohdassa, mikä voi auttaa ratkaisemaan TKI-resistenssin myöhemmässä KML:n hoidossa ja voi ratkaista kohteen ulkopuolista aktiivisuutta, mikä parantaa potilaiden ennustetta. Lisäksi Yhdysvaltain FDA on myöntänyt asciminib Fast Track -statuksen (FTD). Helmikuussa 2021 FDA myönsiaskiminibikaksi läpimurtolääkkeen pätevyyttä (BTD): (1) kroonisen myelooisen leukemian hoitoon, joka on aiemmin saanut vähintään kaksi tyrosiinikinaasin estäjää (TKI) ja Philadelphia-kromosomipositiivinen krooninen myelooinen leukemiavaihe (Ph+CML). -CP) aikuispotilaat; (2) Ph+CML-CP-aikuisten potilaiden hoitoon, joilla on T315I-mutaatio.

Tällä hetkellä Novartis suorittaa useita kliinisiä tutkimuksia arvioidakseen asciminibia KML-potilailla, jotka ovat saaneet useita hoitoja, ja äskettäin diagnosoitujen KML-potilaiden hoitoon yhdessä muiden TKI-lääkkeiden kanssa. Kolmannen vuosineljänneksen tulosneuvottelupuhelussa tällä viikolla Novartis paljasti, että se on käynnistänyt ensilinjan askiminibin hoitotutkimuksen.

Vaiheen 3 ASCEMBL-tutkimuksen tulokset (kuvan lähde: Scemblix-lääkemääräystiedot)

Viime vuosina KML:n hoito on edistynyt. Hoidessaan Ph+CML-potilaita, lääkärit voivat valita muutaman TKI:n joukosta, mukaan lukien Novartisin Gleevec (imatinibi) ja Tasigna (Nilotinibi). Suurin osa lääkehoitoa saavista potilaista on edelleen elossa 10 vuoden jälkeen, mutta heillä on edelleen riski taudin etenemisestä.

Vaikka potilaat, jotka ovat vastustuskykyisiä alkuperäiselle hoidolle, voivat vaihtaa toiseen TKI-hoitoon (eli peräkkäiseen TKI-hoitoon), monet hyväksytyt hoidot kohdistuvat samaan ABL1-kinaasin ATP-sitoutumiskohtaan. Näiden hoitojen samankaltaisuus tarkoittaa, että mutaatiot yhdellä kinaasin alueella voivat tehdä useista lääkkeistä tehottomia. Toisin sanoen peräkkäinen TKI-hoito voi liittyä lisääntyneeseen lääkeresistenssiin ja -intoleranssiin.

Kolmannen vaiheen ASCEMBL-tutkimus suoritettiin Ph+CML-CP-potilailla, jotka olivat resistenttejä tai intoleransseja vähintään kahdelle TKI:lle. Tutkimuksessa 233 potilasta jaettiin satunnaisesti saamaan asciminibia (40 mg kahdesti vuorokaudessa, n=157) tai Bosulifia (500 mg kerran päivässä, n=76). Tulokset osoittivat, että tutkimus saavutti ensisijaisen päätepisteen: 24. hoitoviikolla Bosulif-ryhmään verrattuna päämolekulaarinen vasteprosentti (MMR) askiminibiryhmässä oli lähes kaksinkertainen (25,5 % vs 13,2 %; molemmissa käsissä p= 0,029). Lisäksi 24. hoitoviikolla Bosulif-ryhmään verrattuna täydellinen sytogeneettinen vaste oli korkeampi askiminibiryhmässä (CCyR: 40,8 % vs 24,2 %), ja syvämolekyylivaste (DMR) oli korkeampi: askiminibiryhmässä MR4 ja MR4,5 saavutti 10,8 %, 8,9 % potilaista, kun taas Bosulif-ryhmässä vastaava luku oli 5,3 % ja 1,3 %. Hoitoviikon 48 kohdalla MMR oli 29 % asciminibiryhmässä ja 13 % Bosulif-ryhmässä. Keskimääräisellä 20 kuukauden seurannalla (vaihteluväli: 1 päivästä 36 kuukauteen) vasteen mediaanikestoa (DOR) ei ole saavutettu potilailla, jotka saavuttivat MMR:n milloin tahansa.

TehokkuusaskiminibiT315I-mutaatioita omaavien aikuisten Ph+CML-CP-potilaiden hoidossa arvioitiin monikeskustutkimuksessa CABL001X2101 (NCT02081373). Teho perustuu 45 potilaaseen, jotka saivat Scemblixiä (200 mg kahdesti päivässä). Tulokset osoittivat, että 24. hoitoviikolla MMR oli 42 % (19/45). 96. viikolla MMR saavutti 49 % (22/45). Hoidon keston mediaani oli 108 viikkoa (vaihteluväli: 2-215 viikkoa).