Astellas Xospata (gilteritinib) Ensilinjan hoito epäonnistui vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa ja tuli ensisijaiseen tarkasteluun Kiinassa!

Japanilainen lääkeyhtiö Astellas julkisti äskettäin vaiheen 3 LACEWING-tutkimuksen (NCT02752035) tulokset, joissa arvioidaan kohdennettua syöpälääkettä Xospata (gilteritinib) akuutin myelooisen leukemian (AML) hoitoon. Tämä on avoin, monikeskus, satunnaistettu tutkimus, joka on tehty äskettäin diagnosoiduilla FLT3- mutaatiopositiivisuuspositiivisilla (FLT3mut+) AML- potilailla, jotka eivät sovellu intensiiviseen induktiokemoterapiaan. Xospata+ - atsasitidiinihoitoa ja atsasitidiinimonoterapiaa arvioidaan Hoitosuunnitelman tehoa ja turvallisuutta arvioidaan.

Suunnitellussa välianalyysissä tutkimus ei vastannut kokonaiselinaikatutkimuksen ensisijaista päätetapahtumaa. Riippumaton tietojen seurantakomitea (IDMC) suositteli tutkimuksen lopettamista, ja ratkaisevat tulokset osoittavat, että käyttöjärjestelmä ei todennäköisesti osoita tilastollisesti merkittävää parannusta. Astellas on lopettanut potilaiden mukaantulon tutkimukseen ja tarkastelee tuloksia uudelleen, jotta muita toimia voidaan tehdä tarpeen mukaan.

Tohtori Andrew Krivoshik, Astellasin vanhempi varatoimitusjohtaja ja onkologian terapian aluejohtaja, sanoi: "Vaikka olemme pettyneitä LACEWING: n alustaviin tuloksiin, suoritamme perusteellisen katsauksen tietoihin ja aiomme jakaa yksityiskohtaisia tuloksia myöhemmin. Tulokset eivät vaikuta muihin meneillään oleviin Xospata- tutkimuksiin. Jatkamme kattavan suunnitelmamme työstämista, joka perustuu gilteritinibin varhaisiin positiivisiin tietoihin potilailla, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä FLT3-mutaatiopositiivinen AML, ja gilteritinibin laajassa valikoimassa FLT3-positiivisia AML-potilaita."

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on syöpä, joka vaikuttaa vereen ja luuytimeen. Sen esiintyvyys kasvaa iän myötä. Se on yksi yleisimmistä leukemiatyypeistä aikuisilla. AML: n eloonjäämisaste on alhaisin kaikista leukemiatyypeistä. Noin kolmanneksella AML- potilaista on FLT3- mutaatioita, joihin liittyy taudista vapaan eloonjäämisen paheneminen ja kokonaiselinaika. FLT3mut+AML- potilaista arvioidaan, että 30– 40% potilaista ei sovellu intensiiviseen solunsalpaajahoitoon iän, fyysisen tilan ja/ tai soveltuvuuksien vuoksi.

FLT3:n estäjien osalta Yhdysvaltain FDA hyväksyi huhtikuussa 2017 Novartisin kohdennetun syöpälääke Rydaptin (midostaurin) vasta diagnosoitujen aikuispotilaiden hoitoon FLT3-mutaatiopositiivisesti, ja siitä tuli maailman ensimmäinen kohdennettu lääke FLT3-mutaatiopositiivisen AML: n ensilinjan hoitoon.

Xospata kuuluu FLT3: n estäjien toiseen sukupolveen, jolla on estävä vaikutus kahteen eri mutaatioon FLT3 transmembrane- alueen sisäisessä tandemtoistossa (ITD) ja FLT3 tyrosiinikinaasin aluealueella (TKD). FLT3- ITD- mutaatio vaikuttaa noin 30%: iin AML- potilaista ja siihen liittyy tautivapaan eloonjäämisen ja kokonaiselinaika. FLT3- TKD- mutaatio vaikuttaa noin 7%: iin AML- potilaista. Vaikka näiden mutaatioiden vaikutus ei ole selvä, ne liittyvät hoitoresistenssiin.

Xospata löydettiin tutkimusyhteistyöllä Kotobuki Pharmaceuticalin kanssa. Astellaksella on maailmanlaajuiset yksinoikeudet Xospatan kehittämiseen, valmistukseen ja mahdolliseen kaupallistaa se. Yhdysvalloissa, Japanissa ja Euroopan unionissa Xospatalle myönnettiin harvinaislääkkeiden nimitys, Yhdysvalloissa sille myönnettiin myös nopeutettu nimitys ja Japanissa SAKIGAKE-nimitys.

Lokakuussa 2018 Xospata hyväksyttiin ensimmäisenä Japanissa FLT3-mutaatioita sairastavien aikuispotilaiden hoitoon, joilla oli uusiutunut tai tulenkestävä AML. Marraskuun 2018 lopussa Yhdysvaltain FDA hyväksyi Xospatan, ja siitä tuli ensimmäinen FLT3-kohdennettu aine potilaille, joilla oli uusiutunut tai tulenkestävä AML, mikä merkitsi myös Astellasin pääsyä Yhdysvaltain verisyövän hoitokenttään. Toukokuussa 2019 FDA hyväksyi Xospatalle uuden lisälääkesovelluksen (sNDA), joka päivittää Xospatan Yhdysvaltalaisen tuotemerkin sisältämään vaiheen III ADMIRAL-tutkimuksen lopulliset käyttöjärjestelmätiedot. Euroopan unionissa Xospata hyväksyttiin lokakuussa 2019 yhden aineen hoitona aikuispotilaille, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä AML ja joilla on FLT3-mutaatioita (FLT3mut+).

Kiinassa Xospata jätti markkinointihakemuksen maaliskuussa 2020, sai ensisijaisen tarkastelun heinäkuussa, ja se sisällytettiin kiireellisesti tarvittavien ulkomaisten uusien lääkkeiden luetteloon marraskuussa: lääke on kerran päivässä suun kautta otettava lääke monoterapiana aikuispotilaiden hoitoon, joilla on FLT3-mutaatiopositiivinen (FLT3mut+) uusiutunut (uusiutunut sairaus) tai tulenkestävä (lääkkeiden tulenkestävä) akuutti myelooinen leukemia (AML). Xospata saattaa parantaa niiden AML- potilaiden ennustetta, joilla on kaksi yleisintä mutaatiotyyppiä- FLT3 transmembrane internal tandem repeat (ITD) ja FLT3 tyrosiinikinaasialue (TKD).

Kiinassa arvioidaan vuosittain noin 80 000 ihmisen leukemiadiagnoosin. AML on yksi yleisimmistä leukemiasta aikuisilla. FLT3mut+AML- potilaiden ennuste on erittäin huono, ja eloonjäämisen mediaani solunsalpaajahoidon jälkeen on alle 6 kuukautta. AML- hoidon aikana, jopa uusiutumisen jälkeen, FLT3- mutaation tila voi muuttua. Siksi potilaan FLT3: n mutaatiotilan vahvistaminen auttaa määrittämään parhaan hoidon.

Vaiheen III ADMIRAL- tutkimuksen tulokset osoittivat, että aikuispotilailla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen FLT3mut+AML, Xospata pidensi merkittävästi kokonaiselinaikaa verrattuna solunsalpaajahoidon mediaaniin (mediaani OS: 9, 3 kuukautta vs 5, 6 kuukautta, HR=0, 64[95%CI: 0, 49- 0, 83], p=0, 0004), yhden vuoden eloonjäämisaste kaksinkertaistui (37% vs 17%), täydellinen remissioaste täydellisellä tai osittaisella hematologisella toipumisella kasvoi yhdellä kertaa (34, 0% vs 15, 3%). Turvallisuuden kannalta Xospatan hoitoryhmän yleisimmät asteen ≥3 haittavaikutukset olivat kuumeinen neutropenia (45, 9%), anemia (40, 7%) ja trombosytopenia (22, 8%).