AstraZeneca Kinase estäjä Koselugo (selumetinibi) on merkittävä vaikutus ja edelleen kutistuu kasvaimen tilavuus

Äskettäin avoin ETIKETTI II AstraZeneca kohdennettu syöpälääke Koselugo (selumetinibi) hoitoon oireenmukaista, leikkaamaton plexiform neurofibroma (PN) lapsipotilailla neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1) Tulokset SPRINT Stratum 1 tutkimus (NCT01362803) julkaistiin verkossa New England Journal of Medicine (NEJM). Artikkelin nimi on: Selumetinibi lapsilla, joilla on käyttökelvoton Plexiform Neurofibromas.

NF1 on geneettinen sairaus hermoston, joka aiheuttaa kasvaimia kasvaa hermoja. Nämä kasvaimet (plexiform neurofibroma) voi kasvaa missä tahansa kehon, mukaan lukien kasvot, raajat, selkärangan ympärillä, ja kehon alueilla, jotka voivat vaikuttaa elimiin . Yleisimpiä neurofibromatoosiliittyviä oireita ovat epämuodostuma, motorinen toimintahäiriö ja kipu. SPRINT Stratum 1 - tutkimuksesta saadut tiedot osoittavat, että Koselugo- hoidolla on merkittäviä kliinisiä hyötyjä potilaille, jotka voivat edelleen vähentää kasvaimen tilavuutta, lievittää kipua, parantaa päivittäistä toimintaa ja yleistä terveyteen liittyvää elämänlaatua.

Koselugo on uusi suun kinaasi-inhibiittori, jonka Yhdysvaltain FDA hyväksyi tämän vuoden huhtikuun puolivälissä. Sitä käytetään lapsipotilaille, joilla on neurofibromatoosi tyyppi 1 (NF1) vuotiaiden 2 vuotta tai vanhempi hoitoon NF1 liittyvä oireenmukainen ja toimintakyvytön plex Neurofibromatosis (PN). On syytä mainita, että Koselugo on ensimmäinen lääke, jonka Yhdysvaltain FDA hoitaa NF1. Aiemmin Koselugo sai harvinaislääketutkinnon (ODD) ja läpimurto huumetutkinnon (BTD) hoitoon NF1. Koselugo on kinaasin estäjä, mikä tarkoittaa, että se vaikuttaa keskeisten entsyymien kautta, mikä estää kasvainsolujen kasvua.

Plexus neurofibroma (PN) (Kuvanlähde: cancerworld.info)

NF1 on harvinainen sairaus, joka on heikentävä, progressiivinen, ja aiheuttaa usein epämuodostumia. Tämä tauti alkaa yleensä varhaisessa vaiheessa ja johtuu mutaatioita tai vikoja tiettyjen geenien. NF1 on yleensä diagnosoitu lapsuudessa. NF1 esiintyy noin yksi 3000 vauvoille ja on ominaista muutokset ihon väri (pigmentti), hermo-ja luuvaurioita, ja riski sairastua hyvänlaatuisia ja pahanlaatuisia kasvaimia koko elämän. 30–50 %:lla NF1-potilaista on yksi tai useampi plexiforminen neurofibromas (PN). PN:n pääasiallinen hoito on kirurginen resektio. Valitettavasti näiden kasvainten sijainnin tai tilavuuden vuoksi monet potilaat eivät sovellu leikkaukseen. Lisäksi NP yleensä toistuu optimaalisen kirurgisen resektion jälkeen ja on siksi tärkeä alue, jossa lääketieteelliset tarpeet eivät täyty.

SPRINT Stratum 1 -tutkimuksen sponsoroi National Cancer Institute (NCI) Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP) -ohjelma. Tutkimukseen osallistui 50 lapsipotilasta (mediaani-ikä 10,2 vuotta, vaihteluväli: 3,5–17,4). Näillä lapsilla oli NF1 Ja käyttökelvoton PN (määritelty PN, jota ei voida poistaa kokonaan, mutta ei aiheuta vakavaa riskiä potilaalle). Yleisimmät neurofibromatoosioireet ovat epämuodostuma (44 tapausta), motorinen toimintahäiriö (33 tapausta) ja kipu (26 tapausta). Tutkimuksessa potilaat ottivat Koselugo 25 mg / m2 (hyväksytty suositeltu annos) kahdesti päivässä, kunnes tila heikkeni tai ei voida hyväksyä haittavaikutuksia. Tutkimusjakson aikana arvioitiin rutiininomaisesti potilaan kasvaimen tilavuuden muutoksia ja kasvainliittyviä oireita, ja kokonaisvasteprosentti (ORR) määritettiin, mikä määriteltiin seuraavasti: 3-6 kuukautta magneettikuvauksella vahvistettu täydellinen tai osittainen remissio (PN-kasvaimen tilavuuden väheneminen ≥ 20%).

NEJM:stä julkaistut tiedot osoittavat, että 29.3.2019 lähtien 35 potilasta 50:stä oli vahvistanut remission eli Koselugo- monoterapian kokonaisremissioasteen (ORR) kahdesti vuorokaudessa oli 70% (n = 35 / 50), kaikilla potilailla oli osittainen remissio (PR). Niistä 35 potilaasta, joilla oli vahvistettu remissio, 28 potilasta (80 %) remission kesto ≥ 1 vuosi). Lisäksi

Tutkimuksessa arvioitiin myös Koselugo-valmisteen vaikutusta muihin kliinisiin tuloksiin, mukaan lukien muutokset PN: hen liittyvissä puutteisiin, oireisiin ja toiminnalliseen heikkenemiseen. Huolimatta pieni otoskoko potilailla, jotka arvioivat kunkin PN liittyvät sairastuvuus (kuten vikoja, kipua, voimaa ja liikkuvuutta ongelmia, hengitystien puristus, näkövamma, ja virtsarakon tai suoliston toimintahäiriö), PN liittyviä puutteita, oireita, ja toiminta hoidon aikana Vahinko osoitti myös parannusta.

Erityisesti: 1 vuoden hoidon jälkeen potilaan raportoitu kasvainkipujen voimakkuuspisteet laskivat keskimäärin 2 pistettä, mikä katsotaan kliinisesti merkittäväksi parannukseksi. Lisäksi päivittäiset toiminnot (38 % ja 50 %) ja yleinen terveyteen liittyvä elämänlaatu (48 % ja 58 %) ja vahvuus (56 %) ja liikerata (38 %) lasten raporteissa ja vanhempien raporteissa havaittiin myös kliinisen merkityksen paranemista.

Kolmen vuoden seurannassa taudin etenemisvapaa eloonjäämisaste Koselugo- hoitoryhmässä oli 84%, kun taas luonnonhistorian kontrolliryhmässä vastaava luku oli 15%. Tutkimuksen aikana 5 potilasta keskeytti hoidon Koselugoon liittyvien mahdollisten toksisten vaikutusten vuoksi, ja 6 potilasta heikkeni. Yleisimmät myrkylliset reaktiot ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, oireeton kreatiinifosfokinaasiarvojen nousu, aknen kaltainen ihottuma, paronychia.

Koselugo vaikuttava lääkeaine on selumetinibi, joka on suullinen, voimakas ja selektiivinen MEK1 / 2 kinaasin estäjä. NF1-geeni koodaa neurofibromiinin (neurofibromiinin), joka säätelee negatiivisesti RAS / MAPK-reittiä ja auttaa hallitsemaan solujen kasvua, erilaistumista ja selviytymistä. Mutaatiot NF1 geeni voi aiheuttaa RAS / RAF / MEK / ERK signalointi reitti tulee sääntelemätön, mikä voi aiheuttaa solujen kasvaa, jakaa ja toistaa hallitsemattomalla tavalla, ja voi aiheuttaa kasvaimen kasvua. Selumetinibi ehkä estää kasvaimen kasvua estämällä MEK-entsyymiä tällä reitillä. Tällä hetkellä selumetinibia arvioidaan kliinisissä tutkimuksissa monoterapiana ja yhdessä muiden hoitojen kanssa useiden kasvaintyyppien hoitoon.

Selumetinib innitteli Array BioPharma, ja AstraZeneca sai vuonna 2003 luvan saada yksinoikeus maailmanlaajuisiin oikeuksiin yhdiste. Heinäkuussa 2018 AstraZeneca ja Merck pääsivät strategiseen yhteistyöhön onkologiassa kehittääkseen ja kaupallistaakseen yhdessä selumetinibin ja PARP:n estäjän Lynparzan maailmanlaajuisesti. Tällä hetkellä molemmat osapuolet suorittavat vaiheen I / II kliininen tutkimus, SPRINT, tutkia mahdollisia hyötyjä selumetinibi lapsipotilailla, joilla on käyttökelvoton NF1 liittyvä plexiform neurofibromas (PN).

Tyypin 1 neurofibromatoosi (NF1) on parantumaton geneettinen sairaus, jonka ilmaantuvuus on noin 3 000–4 000 pikkulapsilla. Tauti johtuu spontaani mutaatio tai geneettinen mutaatio NF1 geenin ja liittyy monia oireita, kuten pehmeä möhkäleitä (ihonalainen neurofibromas) ihon pinnalla ja iholla, ihon pigmentti (kahvimaidon plakit), ja Hyvänlaatuinen hermo tuppi kasvaimia (plexiform neurofibromas [PN]) voi myös aiheuttaa 20% -50% potilaista. Nämä plexiform neurofibromas (PN) voi aiheuttaa kipua, motorinen toimintahäiriö, ja epämuodostuma.

Ihmiset, joilla NF1 voi kokea monia muita komplikaatioita, kuten oppimisvaikeuksia, kiertämällä ja taivutus selkärangan, verenpainetauti ja epilepsia. NF1 lisää myös henkilön riskiä muiden syöpien, kuten pahanlaatuinen aivojen ja ääreishermon tuppi kasvaimia ja leukemia. Taudin oireet alkavat lapsuudessa ja vaihtelevat suuresti vakavuudessa, mikä voi vähentää elinajanodotettä jopa 15 vuotta.

Lähde:Selumetinibi lapsilla, joilla on käyttökelvoton plexiform neurofibromas