Immuniteetti: Kiinalaiset tutkijat ovat paljastaneet, että kolesterolimetabolian kohdistaminen makrofageissa voi poistaa virusinfektiot

Viimeaikaiset todisteet viittaavat yhteyteen kolesterolimetabolian ja luontaisen immuniteetin välillä. Virustartunnan jälkeen makrofagit osoittivat vähentynyttä kolesterolisynteesiä ja lisääntynyttä antiviraalisten geenien ekspressiota, mukaan lukien IFN-I. IFN-1 voi indusoida 25 hydroksikolesterolin kertymistä, mikä estää viruksen tunkeutumisen. Ei kuitenkaan ole selvää, säätelevätkö muut kolesteroliin liittyvät metaboliitit tai entsyymit synnynnäistä immuunisuutta.

Uudessa tutkimuksessa Wang Hongyan, molekyylisolutieteiden huippuosaamisen ja innovoinnin keskuksessa toimiva tutkimusryhmä, Biokemian ja solubiologian instituutti, Kiinan tiedeakatemia ja Shanghain yliopiston professori Wei bin työskentelivät yhdessä näennäisen näkyvyyden tutkimiseksi. erilaisten kolesterolimetaboliaa säätelevien entsyymien tasot ymmärtää paremmin kuinka kolesterolimetaboliitit ovat resistenttejä virusinfektioille. Aiheeseen liittyvät tutkimustulokset julkaistiin äskettäin lehdessä immunology. Lehden otsikko on "kohdistaminen 7-dehydrokolesterolin vähentämiseen integroitaviin kolesterolimetaboliaan ja IRF3-aktivaatioihin infektion saavuttamiseksi".

Immuniteetti, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Viruksenvastaiseen infektioon osallistuvien entsyymien tai vastaavien luonnollisten kolesterolimetaboliittien löytämiseksi tutkijat seulottivat maksakudoksessa ekspressoituneet geenit hepatiitti B-viruksella (HBV) tartunnan saaneista potilaista ja vesikulaarisen stomatiitin viruksella (VSV) tartunnan saaneista hiiristä.

7-dehydrokolesterolireduktaasi (DHCR7) on entsyymi, joka muuttaa 7-dehydrokolesterolia (7-DHC) kolesteroliksi. Potilailla, joilla on DHCR7-mutaatio, on mielenterveyshäiriöitä. DHCR7: n rooli synnynnäisessä immuniteetissa ei kuitenkaan ole selvä. Tämä uusi tutkimus osoittaa, että DHCR7-geenin tai DHCR7-estäjähoidon läpimeno voi edistää IRF3: n aktivaatiota ja interferoni I: n (IFN β) tuotantoa useiden virusten eliminoimiseksi in vivo tai in vitro.

Mielenkiintoista on, että Yhdysvaltojen elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt tamoksifeenin, rintasyövän hoitoon käytettävän kemoterapialääkkeen, inhiboimaan DHCR7: n entsyymiaktiivisuutta.

Uusi tutkimus paljasti myös, että tamoksifeenihoito inhiboi VSV- ja Zika-virusinfektioita solutasolla, mikä viittaa siihen, että tamoksifeeniä voidaan käyttää tartunnan vastaisena lääkkeenä. DHCR7-estäjällä AY9944 hoidettujen hiirten seerumin 7-DHC-konsentraatio kasvoi merkittävästi, mikä edisti IRF3: n fosforylaatiota ja IFN-P: n tuotantoa makrofaageissa, suojaten siten hiiriä VSV- tai H1N1-influenssaviruksen tappavalta annokselta.

Lisäksi uudessa tutkimuksessa havaittiin, että virustartunta lisäsi Akt3-ekspressiota, kun taas 7-DHC-hoito aktivoi Akt3: ta edelleen. Akt3 sitoo IRF3: ta suoraan ja indusoi IRF3: n fosforylaatiota IRF3: n ser385-kohdassa. Lisäksi tbk1 indusoi IRF3-fosforylaatiota IRF3: n ser386-kohdalla IRF3: n dimeroitumisen ja täydellisen aktivoinnin toteuttamiseksi.

Kaiken kaikkiaan tämä uusi tutkimus osoittaa, että kolesterolimetabolian välituotteet, 7-DHC ja DHCR7-estäjät, voivat edistää ifn-1: n tuotantoa ja viruksenvastaista reaktiota aktivoimalla Akt3 ja IRF3. Nämä havainnot voivat auttaa kehittämään uusia lääkkeitä virusinfektioiden hoitamiseksi. Uusi tutkimus tarjoaa myös uusia näkemyksiä siitä, kuinka kolesterolimetabolia säätelee synnynnäistä immuunisuutta.

Viite:

1.Jun Xiao et ai., Kohdentaminen 7-dehydrokolesterolireduktaasiin integroi kolesterolimetabolian ja IRF3-aktivoinnin infektioiden, immuniteetin poistamiseksi (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Makrofagien kolesterolimetabolian kohdistaminen virusinfektioiden poistamiseksi https://medicalxpress.com/news/2019-12-kolesterolimetabolismi-makrofagit-virus-infektio.html