Takeda Maribavir Vaihe 3 Kliininen menestys

Takeda julkisti äskettäin tak-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) -tutkimuksen viimeisimmät vaiheen 3 tiedot vuoden 2021 elinsiirto- ja soluterapiakonferenssissa (TCT). Tutkimus tehdään refraktorisen, lääkeresistenssin (R/R) sytomegaloviruksen (CMV) infektion/taudin kanssa tai ilman sitä. Viruslääke TAK- 620 :tä (maribakviiria) tutkitaan yhdessä tavanomaisten viruslääkkeiden kanssa. Viruslääkkeet (tutkijoiden määrittämät hoidot [IAT], yhdistelmä yhtä tai useampia seuraavista lääkkeistä:Ganciclovir, valgansikloviiria, foskarnetia, sidofoviiria) verrattiin. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on cmv- viremiapuhdistuma, joka on vahvistettu kahdeksannella hoitoviikolla (hoitojakson lopussa), ja tärkein toissijainen päätetapahtuma on CMV- puhdistuma ja oireiden hallinta 16.

Tulokset osoittavat, että maribaviirilla on parempi teho kuin tavanomaisella viruslääkkeellä (IAT), ja se saavuttaa tutkimuksen ensisijaiset ja keskeiset toissijaiset päätetapahtumat. Lisäksi maribakiirilla on alhaisempi hoitoon liittyvä toksisuus kuin perinteisillä viruslääkkeillä.

CMV on herpesviruksen β DNA-virus, jolla on korkea lajispesifisyys. Ihmiset ovat ihmisen sytomegaloviruksen (HCMV) ainoa isäntä. CMV on yleinen virus, joka voi tarttua kaikenikäisiin ihmisiin. 40 ikä ikä vuoteen mennessä yli puolet aikuisista on saanut CMV-tartunnan, ja useimmilla ei ole oireita tai merkkejä. Kuitenkin ihmisillä, joilla on heikentynyt immuniteetti (mukaan lukien elin- tai kantasolusiirron saajat), CMV- infektio on vakava kliininen komplikaatio, joka voi johtaa kudosten invasiiviseen sairauteen ja lopulta kuolemaan. Olemassa olevia viruslääkkeitä voidaan käyttää CMV: n hoitoon, mutta näiden hoitojen käyttö voi olla rajoitettua sivuvaikutusten ja/ tai lääkeresistenssin vuoksi.

Maribavir on oraalisesti biologisesti hyötyotettava sytomegaloviruksen (CMV) yhdiste. Se on tällä hetkellä ainoa vaiheen 3 kliinisessä kehityksessä, jota käytetään kiinteän elimensiirrossa (SOT) tai hematopoieettisten solujen siirrossa (HCT) elinsiirron jälkeisten viruslääkkeiden hoitoon potilaille, joilla on CMV- infektio/ sairaus. Kiinassa maribaviiri sai implisiittisen lisenssin kliinisiin tutkimuksiin huhtikuussa 2020, ja sen kehitysaiheita ovat: sytomegaloviruksen (CMV) infektion tai taudin hoitoon.

Obi Umeh, MD, Takedan varatoimitusjohtaja ja Maribakirin globaalin projektin johtaja, sanoi: "Olemme innoissamme SOLSTICE-tutkimuksen tuloksista. TCT:n kokouksessa vuonna 2021 jaetut yksityiskohtaiset tulokset ovat tärkeä kehityssuunta elinsiirtopotilaille, joilla on suurentunut CMV-riski. Jos cmv- infektiota/ tautia ei saada hallintaan, se voi aiheuttaa vakavia haasteita. Jos maribaviiri hyväksytään, se voi määritellä tulenkestävän CMV:n hoidon uudelleen elinsiirron jälkeen resistenssistä riippumatta."

Ensisijainen päätetapahtuma: Tutkimuksen kahdeksannellä viikolla R/R CMV -tautiin/infektioon viruslääkettä saaneiden elinsiirtopotilaiden niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat vahvistetun CMV- viremiapuhdistumaryhmän, oli maribakiiriryhmässä (55, 7%, n=131 / 235) yli kaksinkertainen tavanomaiseen hoitoryhmään verrattuna (23, 9%, n=28/ 117) (95%: CI: 32, 8%, 22, 8- 42, 7;<0.001). the="" subgroup="" analysis="" (random="" set)="" of="" the="" primary="" endpoint="" showed="" that:="" (1)="" among="" solid="" organ="" transplant="" (sot)="" recipients="" receiving="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.6%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" compared="" with="" 26.1%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (2)="" among="" hematopoietic="" cell="" transplant="" (hct)="" recipients="" who="" received="" antiviral="" therapy="" for="" r/r="" cmv="" infection/disease,="" 55.9%="" of="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance,="" 20.8%="" in="" the="" conventional="" treatment="" group;="" (3)="" regardless="" of="" the="" baseline="" viral="" load="" category="" (low="" load="" [＜9100iu/ml],="" medium/high="" load="" [≥9100iu/ml]),="" receive="" antiviral="" therapy="" r/r="" cmv="" infection="" among="" transplant="" recipients="" with="" disease,="" a="" higher="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" maribavir="" treatment="" group="" achieved="" confirmed="" cmv="" viremia="" clearance="" at="" week="" 8="" compared="" with="" the="" conventional="" treatment="" group="" (low="" load="" group:="" 62.1%="" vs="" 24.7%;="" medium/="" high="" load="" group:="" 43.9%="" vs="">

Keskeiset toissijaiset päätetapahtumat: Tiedot osoittavat, että maribaviiri on parempi kuin tavanomaiset viruslääkkeet CMV- viremian puhdistuessa ja siihen liittyvän oireiden hallinnan ylläpitämisessä 16. Sekundaarisia päätepisteitä (satunnaislukusarja) koskeva analyysi osoitti, että maribaviirihoitoa saaneiden elinsiirtopotilaiden keskuudessa 18, 7% (44/ 235) säilytti CMV- viremiapuhdistuman ja oireiden hallinnan tutkimuksen 16.

Tässä tutkimuksessa maribaviirilla hoidetuilla elinsiirtopotilailla oli vähemmän hoitoon liittyviä toksisuuksia, jotka ovat yleisiä tavanomaisessa viruslääkkeissä. Erityisesti maribaviirilla hoidetuilla elinsiirtopotilailla oli pienempi hoitoon liittyvän neutropenian esiintyvyys kuin valgansikloviirilla hoidetuilla elinsiirtopotilailla/Ganciclovir(1, 7% [4/ 234] vs 25%[14/ 56]) verrattuna foskarnetilla hoidettuihin elinsiirtopotilaisiin, hoitoon liittyvien akuuttien munuaisvaurioiden esiintyvyys on pienempi (1, 7% [4/ 234] vs 19, 1[9/ 47]). Haittavaikutusten ilmaantuvuus minkä tahansa tasoisen hoidon aikana maribaviiriryhmässä oli 97, 4% (228/ 234) ja 91, 4% (106/ 116). Hoidon keskeyttämiseen johtanut TEAE oli maribaviiriryhmässä 13, 2% (31/ 234) ja tavanomaisessa hoitoryhmässä 31, 9% (37/ 116). Hoitoon liittyvistä vakavista teemojen aiheuttamista kuolemista oli 2 (yksi kussakin hoitoryhmässä).

Francisco M. Marty, Harvard Medical Schoolin lääketieteen apulaisprofessori ja Brigham and Women's Hospitalin apulaislääkäri, sanoi: "Olemme erittäin tyytyväisiä siihen, että SOLSTICE-tutkimus on saavuttanut ensisijaisen päätepisteen. Maribaviiria verrattiin saatavilla oleviin viruslääkkeisiin. Maribaviirihoitoa saaneille potilaille yli puolet potilaista pystyi hoitamaan CMV- infektion onnistuneesti 8 viikon kuluessa ja verrattuna tällä hetkellä saatavilla oleviin viruslääkkeisiin (valgansikloviiri/Ganciclovirja foscarnet) Verrattuna ) on vähemmän neutropeniaa ja akuutti munuaisvaurio. Nämä uudet havainnot ovat merkittävä edistysaskel etsiessään uusia hoitoja sytomegalovirukseen elinsiirtopotilaille."

Sytomegalovirus (CMV) on beetaherpesvirus, joka yleensä tarttuu ihmisiin; 40-100%: lla aikuisväestöstä on serologisia todisteita aiemmasta infektiosta. Kuitenkin henkilöille, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt, voi kehittyä vakavia sairauksia, mukaan lukien potilaat, jotka saavat immunosuppressiivisia aineita, jotka liittyvät erilaisiin elinsiirtoihin (mukaan lukien HCT tai SOT). CMV on elimistössä yleensä piilevä ja oireeton, mutta aktivoituu uudelleen immunosuppression aikana. Vuosittain arviolta 200 000 aikuisen elinsiirron joukossa CMV on yksi yleisimmistä virusinfektiosta elinsiirtopotilailla. Arvioitu esiintyvyys SOT-elinsiirtopotilailla on 16–56%, ja HCT-elinsiirtopotilailla ilmaantuvuus on 30–70%. CMV: n uudelleenaktivoituminen voi johtaa vakaviin seurauksiin, mukaan lukien siirrettyjen elinten menetys, ja äärimmäisissä tapauksissa se voi olla kohtalokas. Olemassa olevat hoidot CMV- infektion hoitamiseksi elinsiirron jälkeen voivat osoittaa toksisuutta, vaatia annoksen muuttamista, vaatia sairaalahoitoa tai ne eivät välttämättä estä riittävästi viruksen replikaatiota.

Maribavir kuuluu bentsimidatsolin nukleosideihin, joiden tavoitteena voi olla CMV: n UL97- proteiinikinaasin estäminen, mikä saattaa vaikuttaa useisiin CMV: n replikaation keskeisiin prosesseihin, mukaan lukien viruksen DNA- replikaatio, virusgeenien ilmentyminen, kapselointi ja kypsä pinnoite Kuori karkaa tartunnan saaneen solun ytimestä.

Maribavir on suun kautta otettava antiviraalinen hoito, joka on parhaillaan vaiheen III kliinisessä kehityksessä ja jossa arvioidaan hematopoieettista kantasolusiirtoa (HSCT) tai kiinteitä elimiä, joihin liittyy CMV- infektio ja jotka ovat resistenttejä tai tulenkestäviä nykyisille cmv- terapeuttisille lääkkeille Terapeuttinen potentiaali elinsiirtopotilailla (SOT). Tällä hetkellä maribaviiria ei ole hyväksytty missään maassa. Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa maribaviirille on myönnetty harvinaislääkenimitys (ODD) kliinisesti vaikean CMV- viremian hoitoon riskiryhmiin kuuluvilla potilasryhmillä ja CMV- taudin hoitoon immuunipuutteisilla potilailla. Yhdysvalloissa maribaviirille on myönnetty myös läpimurtolääkenimitys (BREAKTHROUGH Drug Designation, BTD) CMV-infektion hoitoon elinsiirtopotilailla.