Ann Rheum Dis: Tenascin-C voi edistää uuden luun muodostumista selkärankareuman lopussa aktivoimalla virtaheposignaalin

Selkärankareuma (krooninen tulehdustauti) on krooninen tulehdussairaus, joka vaikuttaa pääasiassa aksiaalisiin luihin ja jonka esiintyvyys on 0,32% - 1,4%. Ottaen huomioon, että sairastunut väestö on pääasiassa nuoria ja keski-ikäisiä miehiä, AS: n aiheuttama vamma on taakka potilaille ja yhteiskunnalle aiheuttaen huomattavia sosioekonomisia kustannuksia. Vaikka viimeaikaiset tutkimukset ja lääkkeet ovat keskittyneet tulehduksen ja kivun hallinnan estämiseen, patologisen luunmuodostuksen hoidosta puuttuu hoito. Tällä hetkellä entalpian patologinen uuden luun muodostuminen luusillan muodostumisesta johtuen on edelleen epäselvä.

Tenasin-C (TNC) on makromolekyylinen solunulkoisen matriisin (ECM) glykoproteiinin kuuden osan multidomeeniproteiini. TNC: n nousu ilmenee useissa tulehdustiloissa, mukaan lukien traumaattinen vamma tai lievä ihovaurio, bakteeri-infektio ja asbestin aiheuttama keuhkovaurio. Äskettäin asiaan liittyvät tutkimukset ovat ilmoittaneet, että seerumin TNC-tasot nousevat reumaattisia sairauksia sairastavilla potilailla. TNC: n rooli uuden luun patologisessa prosessissa on kuitenkin edelleen epäselvä.

Äskettäin Sun Yat-senin yliopiston ensimmäisen sidossairaalan Siwen Chen -ryhmä teki tutkimuksen uuden luun patologisesta muodostumisesta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia TNC: n roolia kalluksen ja uuden luun muodostumisessa ja tutkia sen molekyylimekanismia.

Tämä koe ottaa pääasiassa kirurgiset nivelsidekudosnäytteet potilailta, joilla on selkärankareuma (AS), perustetaan kollageenivasta-aineen aiheuttama niveltulehdus ja DBA / 1-mallit ja havaitaan uuden luun muodostuminen lopussa. Immunohistokemiallista värjäystä käytettiin TNC: n ilmentymisen havaitsemiseksi. Suorita TNC: n tai geenin ablaation systeeminen tukahduttaminen eläinmalleissa. Tarkkaile solunulkoisen matriisin (ECM) mekaanisia ominaisuuksia atomivoimamikroskoopilla. TNC: n alavirran reitit analysoitiin RNA-sekvensoinnilla ja vahvistettiin lääkesäätelyllä in vivo ja in vitro. Yksisoluinen RNA-sekvensointi (scRNA-seq) analysoi TNC: n solulähteen ja vahvistettiin immunofluoresenssivärjäyksellä.

TNC on AS-potilaiden nivelsiteissä ja loppukudoksissa sekä eläinmalleissa epänormaalisti säädelty, ja TNC estää merkittävästi uuden luun muodostumista lopussa. Toiminnalliset testit ovat osoittaneet, että TNC edistää uuden luun muodostumista edistämällä kondrosyyttien erilaistumista endokondraalisessa luutumisprosessissa. Mekanismin suhteen TNC estää ECM: n kiinnittymisen, mikä johtaa alavirran Hippo / kyllä-proteiinisignaalien aktivoitumiseen, mikä lisää rustogeenien ilmentymistä. ScRNA-seq- ja immunofluoresenssivärjäys osoittivat edelleen, että terminaalisessa tulehduksen mikroympäristössä TNC: tä erittävät pääasiassa fibroblastispesifiset proteiini-1 (FSP1) + -fibroblastit.

Tässä tutkimuksessa havaittiin, että TNC: tä säädettiin epänormaalisti nivelsiteissä ja entalpian kudoksissa potilailla, joilla oli AS- ja eläinmalleja. Systeemiset neutraloivat spesifiset vasta-aineet tai TNC-geenin ablaatio voivat merkittävästi estää entalpian uuden luun muodostumista eläinmalleissa. Siksi TNC voi olla tärkeä osa uuden luun patologista muodostumista. Keskustelu TNC: n roolista uuden patologisen luun muodostumisessa ja sen molekyylimekanismi voi tarjota perustan luun aksiaalisen jäykkyyden mysteerin paljastamiselle ja tarjota potentiaalisen terapeuttisen suunnan klinikalle.

AS: ssa on erilaisia ​​luunmuodostustyyppejä, mukaan lukien endokondraalinen luutuminen, membraaninen luutuminen ja ruston kaltainen metaplasia, joista endokondraalista luutumista pidetään tärkeimpänä. Tässä prosessissa, kun rustomalli on muodostettu, muodostuu uusi luu. Kondrosyytit erilaistuvat hypertrofisiksi kondrosyyteiksi, jotka sitten korvataan osteoblasteilla ja muunnetaan kypsiksi luiksi. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että TNC: n estäminen voi viivästyttää rustemallin muodostumista ja siten estää uuden luun patologisen muodostumisen. Tämä havainto on yhdenmukainen aiempien tutkimusten kanssa, jotka osoittavat, että TNC: llä on keskeinen rooli ruston muodostuksessa ja ruston muodostumisessa. Tulokset osoittavat, että TNC-välitteinen ruston muodostuminen on välttämätöntä uuden luun myöhemmälle patologiselle muodostumiselle.

Matriisiadheesion TNC-välitteinen inhibitio johtaa YAP: n vähentyneeseen tuman lokalisointiin aktivoimalla Hippo-reitin. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että YAP on negatiivinen kondrogeneesin säätelijä. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että YAP: n defosforylaatio ja tuman lokalisointi estivät merkittävästi kondrogeneesiä in vitro. Hippo / YAP-antagonistin XMU-MP-1 systeeminen anto voi merkittävästi estää ruston muodostumista ja sitä seuraavaa patologista uuden luun muodostumista. Yhteenvetona nämä tulokset osoittavat, että terminaalisessa mikroympäristössä TNC: n epänormaalilla kerrostumisella on tärkeä rooli matriisin mekaanisten ominaisuuksien vaikuttamisessa, mikä voi johtaa YAP: n inaktivoitumiseen, mikä parantaa endokondraalista osteogeneesiä.

Tässä tutkimuksessa kokeellinen ryhmä havaitsi, että TNC osallistuu uuden patologisen AS: n uuden luun muodostumiseen, jota voidaan pitää erityisenä epänormaalin kudoksen uudistumisen muotona. Vaikka tutkimustulokset tarjoavat todisteita siitä, että TNC edistää uuden luun muodostumista säätelemällä ECM: n biomekaanisia ominaisuuksia ja tehostamalla ruston muodostumista, TNC voi myös olla mukana AS: n nivelsiteissä. Sillä on tärkeä rooli mikroympäristön säätelyssä tai kroonisen tulehduksen ylläpitämisessä. On erittäin mielekästä jatkaa tämän monitoimisen molekyylin (TNC) roolin tutkimista AS: n patogeneesissä.

Yhteenvetona tässä kokeessa havaittiin, että periosteumin krooninen tulehdus voi johtaa liialliseen TNC-kerrostumiseen, mikä puolestaan ​​edistää ruston erilaistumista ja uuden patologisen luun muodostumista estämällä ECM-tarttuvuutta ja aktivoimalla Hippo-reitin. TNC: n epänormaalin ilmentymisen estäminen voi olla potentiaalinen strategia uuden patologisen luunmuodostuksen hoidossa AS: ssa.