AstraZeneca Koselugo (selumetinib) on hyväksymässä Euroopan unionissa ja listattu Yhdysvalloissa!

AstraZeneca ilmoitti äskettäin, että Euroopan lääkeviraston (EMA) lääkevalmistekomitea (CHMP) on antanut myönteisen arvion, jonka mukaan kohdennettu syöpälääke Koselugo (selumetinib) olisi hyväksyttävä ehdollisesti. Uudentyyppinen suun kautta otettava kinaasin estäjä oireisen, jakamattoman pleksiformisen neurofibroman (PN) hoitoon tyypin 1 neurofibromatoosia (NF1) sairastavilla lapsipotilailla. Nyt lääkevalmistekomitea toimittaa lausunnot Euroopan komissiolle (EY) tarkistettavaksi, ja sen odotetaan tekevän lopullisen uudelleentarkastelupäätöksen seuraavien kahden kuukauden aikana. Jos koselugo hyväksytään, siitä tulee ensimmäinen lääke, joka hoitaa NF1: ää Euroopassa.

NF1 on hermoston heikentävä geneettinen sairaus, jonka maailmanlaajuinen esiintyvyys on yksi tapaus 3 000 ihmistä vastaan. 30-50%: lla NF1- potilaista kasvain esiintyy hermotukossa (pleksiforminen neurofibrooma [PN1]), joka voi aiheuttaa kliinisiä ongelmia, kuten: epämuodostuma, ilmatiehäiriöt, näkövamma, virtsarakon / suoliston toimintahäiriöt .

Yhdysvaltain fda hyväksyi Koselugon huhtikuussa 2020 NF1:een liittyvien oireettomien, toimimattoman pleksiformi neurofibromasin (PN) hoitoon lastenpotilailla, joilla oli ≥2-vuotias NF1. On syytä mainita, että Koselugo on ensimmäinen lääke, jonka Yhdysvaltain FDA on hyväksynyt NF1: n hoitoon. Aiemmin Koselugolle myönnettiin harvinaislääkkeiden nimitys (ODD) ja läpimurtohuumeiden nimitys (BTD) NF1: n hoitoon. Koselugo on kinaasinestäjä, mikä tarkoittaa, että se voi toimia keskeisten entsyymien kautta estääkseen kasvainsolujen kasvua.

CHMP: n myönteiset lausuntolausunnot perustuvat vaiheen II SPRINT Stratum 1 - tutkimuksen tuloksiin. Kyseessä on Kansallisen syöpäinstituutin (NCI) syövänhoidon arviointihankkeen (CTEP) sponsoroima tutkimus. Asiaankuuluvat tulokset on julkaistu kansainvälisessä huippulehdessä "New England Journal of Medicine" (NEJM), katso: Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform.

Tiedot osoittavat, että Koselugo (oraalisesti, kahdesti päivässä) monoterapialla on merkittäviä kliinisiä hyötyjä potilaille: se voi jatkuvasti pienentää kasvaimen kokoa, lievittää kipua, parantaa päivittäistä toimintaa ja yleistä terveyteen liittyvää elämänlaatua. Tässä tutkimuksessa Koselugo- hoidon objektiivinen vaste (ORR) oli 66%, ja 33 potilaalla 50: stä vahvisti osittaisen vasteen. ORR määritellään kasvaimen tilavuuden vähenemiseksi vähintään 20%.

NF1 on harvinainen sairaus, joka on heikentävä, etenevä ja usein epämuodostunut. Tämä sairaus alkaa yleensä varhain elämässä ja johtuu mutaatioista tai vioista tietyissä geeneissä. NF1 diagnosoidaan yleensä varhaislapsuudessa. NF1 on läsnä noin yhdellä 3 000 vauvasta, jolle on ominaista ihonvärin muutokset (pigmentti), hermo- ja luuvauriot sekä riski sairastua hyvänlaatuisiin ja pahanlaatuisiin kasvaimiin koko elämän ajan. 30–50%: lla NF1- potilaista on yksi tai useampi pleksiforminen neurofibromaus (PN). PN: n pääasiainen hoito on kirurginen resektiosi. Valitettavasti näiden kasvainten sijainnin tai tilavuuden vuoksi monet potilaat eivät sovellu leikkaukseen. Lisäksi NP yleensä toistuu optimaalisen kirurgisen resosian jälkeen, ja siksi se edustaa tärkeää aluetta täyttämättömistä lääketieteellisistä tarpeista.

SPRINT Stratum 1 - tutkimukseen otettiin 50 lapsipotilasta (mediaani- ikä 10, 2 vuotta, vaihteluväli: 3, 5- 17, 4), näillä lapsilla oli NF1 ja toimintakyvytön PN (määritelty epätäydelliseksi resektioksi, mutta se ei aiheuttaisi vakavaa riskiä potilaan PN: lle). Yleisimmät neurofibromaan liittyvät oireet ovat epämuodostuma (44 tapausta), motorinen toimintahäiriö (33 tapausta) ja kipu (26 tapausta). Tutkimuksessa potilaat ottivat Koselugoa suun kautta 25 mg/ m2 (hyväksytty suositeltu annos) kahdesti vuorokaudessa, kunnes tila paheni tai haittavaikutukset olivat sietämättömiä. Tutkimuksen aikana arvioitiin rutiininomaisesti potilaan kasvaimen tilavuuden muutoksia ja kasvaimeen liittyviä taudin oireita, ja kokonaisvaste (ORR) määriteltiin täydelliseksi tai osittaiseksi vasteena, joka vahvistettiin magneettikuvalla 3–6 kuukaudessa (PN-kasvaimen tilavuuden väheneminen ≥ 20%) potilaiden osuus.

NEJM:llä julkaistut tiedot osoittavat, että 29.3.2019 alkaen 35 potilaalla 50: stä on vahvistettu remissio, eli Koselugon suun kautta annettavan monoterapian kokonaisremissioaste (ORR) kahdesti vuorokaudessa on 70% (n=35) / 50), kaikilla potilailla oli osittainen remissio (PR). Niistä 35 potilaasta, joilla on vahvistettu remissio, 28 (80 %) remissio oli pysyvä (remission kesto ≥ 1 vuoden).

Lisäksi tutkimuksessa arvioitiin Koselugon vaikutusta potilaiden muihin kliinisiin tuloksiin, kuten PN: hen liittyvien vikojen, oireiden ja toimintakyvyn heikkenemisen muutoksia. Vaikka kutakin PN: hen liittyvää sairastuvuutta arvioivia potilaita (kuten vikoja, kipua, voimakkuus - ja liikkuvuusongelmia, hengitystiekompressiota, näköhäiriöitä sekä virtsarakon tai suoliston toimintahäiriöitä) arvioivia potilaita on pieni, PN: hen liittyvät viat, oireet ja toiminnot hoidon aikana Vauriot osoittivat myös paranemista.

Erityisesti: Vuoden hoidon jälkeen potilaiden raportoima kasvaimen kivun voimakkuus laski keskimäärin 2 pistettä, mitä pidetään kliinisesti merkittävänä parannuksena. Lisäksi lasten ja vanhempien päivittäinen toiminta (38% ja 50%) ja yleinen terveyteen liittyvä elämänlaatu (48% ja 58%) sekä vahvuuden toiminnot (56%) ja liikealue (38 %) Tuloksessa havaittiin myös kliinisesti merkittäviä parannuksia.

Kolmen vuoden seuranta- aikana taudin etenemisvapaa eloonjäämisaste Koselugo- hoitoryhmässä oli 84%, kun se sairauden luonnonhistorian vertailuryhmässä oli vain 15%. Tutkimuksen aikana 5 potilasta keskeytti hoidon Koselugoon liittyvien toksisten vaikutusten vuoksi, ja 6 potilaan tila heikkeni. Yleisimmät toksiset reaktiot ovat pahoinvointi, oksentelu, ripuli, kreatiinifosfokinaasipitoisuuden oireeton nousu, aknen kaltainen ihottuma ja paronykia.

Koselugon vaikuttavan farmaseuttisen ainesosan selumetinibin molekyylirakenne (kuvalähde: chemicalbook.com)

Koselugon vaikuttava lääkeaine on selumetinib, joka on suun kautta otettava, voimakas ja selektiivinen MEK1/ 2- kinaasin estäjä. NF1-geeni koodaa neurofibrominiinia (neurofibrominia), joka säätelee negatiivisesti RAS/MAPK-reittiä ja auttaa hallitsemaan solujen kasvua, erilaistumista ja eloonjäämistä. NF1-geenin mutaatiot voivat johtaa RAS/RAF/MEK/ERK-signalointireitin dysregulaatioon, mikä voi aiheuttaa solujen kasvua, jakautumista ja replikaatiota hallitsemattomasti ja johtaa kasvaimen kasvuun. Selumetinibi saattaa estää kasvaimen kasvua estämällä MEK- entsyymiä tällä reitillä. Tällä hetkellä selumetinibia arvioidaan yhden aineen hoitona ja yhdistetään muihin hoitoihin useiden kasvaintyyppien hoitamiseksi kliinisissä tutkimuksissa.

Array BioPharma löysi Selumetinibin, ja AstraZeneca valtuutti yhdisteelle maailmanlaajuiset yksinoikeudet vuonna 2003. Heinäkuussa 2018 AstraZeneca ja Merck pääsivät onkologian strategiseen yhteistyöhön selumetinibin ja PARP-estäjä Lynparzan kehittämiseksi ja kaupallistamiseksi yhdessä maailmanlaajuisesti. Tällä hetkellä osapuolet suorittavat vaiheen I/II kliinistä tutkimusta SPRINT tutkiakseen selumetinibin mahdollisia hyötyjä lapsipotilailla, joilla on käyttökyvytön NF1: een liittyvä pleksiforminen neurofibrooma (PN).