Bluebird Bio Skysona on hyväksymässä: ensimmäinen geeniterapia aivojen lisämunuaisen leukodystrofian (CALD) hoitoon!

Bluebird Bio ilmoitti äskettäin, että Euroopan lääkeviraston (EMA) ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevä komitea (CHMP) on antanut myönteisen arviointilausunnon, jossa suositellaan Skysonan (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) hyväksymistä, joka on kertaluonteinen sukupuoligeeniterapia käytetään alle 18-vuotiaiden potilaiden hoitoon, jotka kantavat ABCD1-geenimutaatioita, joilla ei ole HLA-vastaavia sisarusten hematopoieettisia kantasolujen (HSC) luovuttajia, ja varhaista aivojen adrenoleukodystrofiaa (CALD). Heinäkuussa 2018 EMA myönsi Skysonan': n ensisijaisen huumeiden pätevyyden (PRIME) CALD: n hoitoon ja myönsi aiemmin harvinaislääkkeiden pätevyyden (ODD).

Nyt CHMP: n lausunnot toimitetaan Euroopan komissiolle (EY) tarkistettavaksi, joka yleensä tekee lopullisen tarkastuspäätöksen seuraavan kahden kuukauden kuluessa. Jos Skysona hyväksytään, siitä tulee ensimmäinen ja ainoa kertaluonteinen CALD-geeniterapia. CALD on harvinainen neurodegeneratiivinen sairaus, joka esiintyy lapsuudessa ja joka voi johtaa etenevään ja peruuttamattomaan neurologiseen menetykseen ja kuolemaan.

Bluebird Bio -yhtiön ylilääkäri Richard Colvin sanoi:&"; Skysonan': n hoidon tavoitteena on vakauttaa CALD -taudin eteneminen lapsilla, joilla ei ole vastaavaa sisarusta HSC -luovuttajaa, jotta estetään neurologisen taudin jatkuminen ja parantaa näiden nuorten potilaiden eloonjäämisastetta. Tämä CHMP: n myönteinen mielipide on ensimmäinen CALD-geeniterapian viranomaissuositus, joka tuo meidät lähemmäksi yhden kerran kestävän hoidon tuomista markkinoille, joka voi stabiloida neurologisia sairauksia ja samalla vähentää allogeenisia kantasoluja. elinsiirtoon liittyvä (allo-HSCT) on ainoa hoitovaihtoehto lapsille, joilla on tämä tuhoisa sairaus. Yhdessä ALD -yhteisön ja kliinisten tutkijoiden kanssa olemme kaikki optimistisia, että meillä on uusi toivo siitä, että se voidaan pian tarjota CALD -potilaille.&";

CALD (klikkaa kuvaa nähdäksesi suuremman kuvan, kuva on peräisin kirjallisuudesta: DOI: 10.3892/etm.2019.7804)

Lisämunuaisen leukodystrofia (ALD) on harvinainen X-sidoksinen metabolinen häiriö, joka vaikuttaa pääasiassa miehiin; maailmanlaajuisesti on arvioitu, että joka 21 000 miespuolisesta vastasyntyneestä on diagnosoitu ALD. Tämä sairaus johtuu ABCD1 -geenin mutaatioista, jotka vaikuttavat lisämunuaisen leukodystrofiinin (ALDP) tuotantoon ja johtavat myöhemmin erittäin pitkäketjuisten rasvahappojen (VLCFA) myrkylliseen kertymiseen pääasiassa lisämunuaisiin ja aivojen valkoiseen aineeseen. selkäydin. Noin 40% ALD -potilaista kehittää CALD: n, joka on vakavin ALD -muoto.

CALD on etenevä ja peruuttamaton neurodegeneratiivinen sairaus, johon liittyy myeliinin tuhoutuminen, joka on aivojen hermosolujen suojavaippa, joka vastaa ajattelusta ja lihasten hallinnasta. CALD -oireita esiintyy yleensä lapsuudessa (mediaani -ikä 7 vuotta). Potilaat' kognitiivinen toiminta ja fyysinen toiminta heikkenevät nopeasti ja vähitellen. Ilman hoitoa lähes puolet potilaista kuolee 5 vuoden kuluessa oireiden alkamisesta.

Skysona on kertaluonteinen geeniterapia, joka käyttää Lenti-D-lentivirusvektoria (LVV) in vitro -siirtoon ja lisää toiminnallisen kopion ABCD1-geenistä potilaan': n omiin hematopoieettisiin kantasoluihin (HSC). Funktionaalisen ABCD1 -geenin lisääminen voi tuottaa ALD -proteiinia potilaan kehossa, jonka uskotaan auttavan VLCFA: n hajoamisessa. Skysona -hoidon tarkoituksena on vakauttaa CALD -taudin eteneminen ja siten säilyttää neurologinen toiminta mahdollisimman paljon, mukaan lukien motorinen toiminta ja viestintätaidot. Tärkeää on, että Skysonan kanssa ei tarvitse hankkia luovuttaja HSC: tä toiselta henkilöltä.

CHMP: n myönteinen arviointi perustuu vaiheen 2/3 Starbeam-tutkimuksen (ALD-02) tehokkuus- ja turvallisuustietoihin. Kaikkien potilaiden, jotka ovat suorittaneet ALD-102-tutkimuksen, sekä niiden, jotka suorittavat toisen vaiheen 3 tutkimuksen (ALD-104), on osallistuttava pitkän aikavälin seurantakokeeseen (LTF-304).

Keskeisen ALD-102-tutkimuksen tehokkuuden päätetapahtuma on selviytyminen kahden vuoden ajan hoidon jälkeen, ei esiintynyt mitään kuudesta suuresta toimintahäiriöstä (MFD) eikä toista allogeenista hematopoieettista kantasolusiirtoa (allo-HSCT) tai potilaiden osuutta. jotka saivat pelastussoluja eivätkä vetäytyneet tai menettäneet seurantaa kahden vuoden kuluessa. Kuusi monitoiminäyttöä ovat vakavia vammoja, joita yleisesti esiintyy CALD: ssä, ja niiden katsotaan vaikuttavan syvimmin potilaan kykyyn elää itsenäisesti: kommunikaation menetys, aivokuoren sokeus, mahalaukun tarve, yleinen inkontinenssi, riippuvuus pyörätuolista ja itsenäisen liikkuvuuden täydellinen menetys.

Tähän mennessä 32 potilasta on saanut Skysona-hoitoa ALD-102-tutkimuksessa. Viimeisimmän datan katkaisupäivänä 90% (27/30) potilaista saavutti 24 kuukauden MFD-vapaan eloonjäämisen päätepisteen. Lisäksi, kuten aiemmin mainittiin, 2 potilasta vetäytyi tutkimuksesta tutkijan&39: n tuomion perusteella ja yksi potilas koki taudin nopean etenemisen tutkimuksen alkuvaiheessa, mikä johti multippeliskleroosiin ja sen jälkeiseen kuolemaan.

ALD-102-tutkimuksessa 26/28 arvioitavan potilaan neurologisten toimintojen pisteet (NFS) säilyivät ≤ 1 pisteessä 24 kuukauden ajan, ja 24 potilaan NFS pysyi muuttumattomana, mikä osoittaa, että useimpien potilaiden neurologinen toiminta säilyi. Kaikki ALD-102-tutkimuksen suorittaneet potilaat osallistuivat LTF-304-tutkimuksen pitkäaikaiseen seurantaan. Seuranta-ajan mediaani oli 38,59 kuukautta (vähintään 13,4 kuukautta, korkeintaan 82,7 kuukautta).

Tässä tutkimuksessa hoitovaihtoehtojen turvallisuus (s. Kliinisissä tutkimuksissa havaittuja Skysonan haittavaikutuksia ovat viruksen kystiitti, pansytopenia ja oksentelu.

Kliinisissä tutkimuksissa (ALD-102/LTF-304 ja ALD-104) 51 potilaalla, jotka saivat Skysona-hoitoa, ei raportoitu siirteen vastaan ​​isäntätauti (GVHD), siirteen epäonnistuminen tai hyljintä ja siirtoon liittyvä kuolema (TRM) , Replikointi aktiivinen lentivirus. Lisäksi ei ole raportoitu lentivirusvektorivälitteisistä lisämutaatioista, jotka johtavat tuumorigeneesiin, mukaan lukien myelodysplasia, leukemia tai Skysonaan liittyvä lymfooma. Siitä huolimatta on edelleen teoreettinen riski pahanlaatuisista kasvaimista Skysona -hoidon jälkeen. Joillakin Skysonalla hoidetuilla potilailla on havaittu kloonien laajenemista, mikä johtaa klonaaliseen hallitsevuuteen ilman kliinisiä todisteita pahanlaatuisuudesta.