Bristol-Myers Squibb JAK2 -inhibiittori Inrebic on EU: n hyväksymä

Bristol-Myers Squibb (BMS) ilmoitti äskettäin, että Euroopan komissio (EY) on myöntänyt täyden myyntiluvan Inrebicille (fedratinibi), joka on erittäin selektiivinen JAK2-estäjä ensisijaiselle myelofibroosille ja polysytemia veralle Post-myelofibroosi, primaarinen trombosytemia, aikuiset potilaat, joilla on myelofibroosi, sairauteen liittyvän splenomegalian (pernan suureneminen) tai oireiden hoito, mukaan lukien potilaat, jotka eivät ole saaneet JAK-estäjiä (JAK-estäjät eivät ole aiemmin saaneet potilaita), ja potilaat, joita on hoidettu ruxolitinibilla (Jakavi / Jakafi, ruxotinibi, Novartis / Incyte oraalinen JAK1 / JAK2-estäjät) (potilaat, joita hoidetaan JAK-estäjillä).

On syytä mainita, että Inrebic on ensimmäinen uusi myelofibroosilääke Euroopassa viimeisten 10 vuoden aikana, ja se on myös ensimmäinen luuytimen kuitu, joka on epäonnistunut ruxolitinibihoidossa, sietämätön ruxolitinibille tai hoidettu alun perin JAK-estäjillä. Kerran päivässä suun kautta annettava hoito, joka vähentää merkittävästi pernan määrää ja oireiden taakkaa morfologisilla potilailla. Viimeisten kymmenen vuoden aikana ruksolitinibia ei ole käytetty pitkälle edenneen myelofibroosin hoitoon. Tälle harvinaiselle luuytimen taudille on ominaista heikkous ja splenomegalia.

Inrebicin osti Bristol-Myers Squibb' Xinjin 74 miljardin dollarin osto. Elokuussa 2019 Yhdysvaltain FDA hyväksyi Inrebicin käytettäväksi keskiriskin 2 ja korkean riskin (keskitason 2 / korkean riskin) primaarisessa tai sekundäärisessä (polysytemian tai essentiaalisen trombosytemian jälkeisessä) luuytimessä aikuisten hoidossa fibroosia sairastavat potilaat. Inrebic hyväksyttiin FDA: n&# 39: n prioriteettitarkastusprosessin kautta ja sille myönnettiin aiemmin harvinaislääkkeiden nimitys. Lisäksi Kanada on hyväksynyt Inrebicin.

Myelofibroosi on vakava luuydinsairaus, joka tuhoaa kehon normaalin verisolujen tuotannon. Tämä hyväksyntä tekee Inrebicistä ensimmäisen myelofibroosilääkkeen, jonka Yhdysvaltain FDA on hyväksynyt viimeisen vuosikymmenen aikana, ja tarjoaa potilaille uuden kerran päivässä suun kautta annettavan hoitovaihtoehdon. Vuonna 2011 FDA hyväksyi Novartis / Incyte&# 39: n JAK1 / JAK2-estäjän Jakafi (ruxolitinib), ja siitä tuli ensimmäinen myelofibroosin hoitoon tarkoitettu lääke, joka otettiin suun kautta kahdesti päivässä.

On huomattava, että Inrebic&# 39: n reseptitietoihin liittyy mustan laatikon varoitus, joka osoittaa vakavan ja kuolemaan johtavan enkefalopatian (aivovaurion tai toimintahäiriön), mukaan lukien Wernicke&# 39: n, riskin. Kliinisissä tutkimuksissa 1,3%: lla (n=8/608) Inrebic-hoitoa saaneista potilaista kehittyi vaikea enkefalopatia, joista 0,16% (n=1/608) kuoli. Wernicke&# 39: n enkefalopatia on neurologinen hätätilanne, jonka aiheuttaa tiamiinipuutos (B1-vitamiini). Kaikkien potilaiden tiamiinipitoisuus on testattava ennen Inrebic-hoidon aloittamista ja säännöllisesti hoidon aikana. Potilaat, joilla on tiamiinipuutos, eivät voi aloittaa hoitoa; tiamiinia tulisi täydentää ennen hoitoa. Jos epäillään enkefalopatiaa, Inrebic-hoito on lopetettava välittömästi ja aloitettava parenteraalinen tiamiini. Seuraa, kunnes oireet häviävät tai paranevat ja tiamiinitasot normalisoituvat.

Tämä hyväksyntä perustuu JAKARTA-tutkimuksen ja JAKARTA2-tutkimuksen tuloksiin. Näiden kahden tutkimuksen tutkija, tohtori Claire Harrison, lääketieteen professori, hematologian professori Guyn ja St Thomas National Health Trustin lontoossa, sanoi:" Myelofibrosis on vakava luuytimen sairaus, joka yleensä heikentää ihmisiä. On vain yksi hyväksytty hoito-ohjelma. Kliiniset tiedot osoittavat, että Inrebic-hoito johtaa pernan tilavuuden ja oireiden kliinisesti merkittävään vähenemiseen potilailla, joille on tehty ruksolitinibihoito ja jotka ovat edenneet tai eivät ole vielä saaneet JAK-estäjähoitoa. Euroopan unionissa noin 10 vuoden välein vuodessa Yksi 10 000 ihmisestä diagnosoidaan myelofibroosilla, ja tämän päivän hyväksyntä tarjoaa tärkeän uuden vaihtoehdon potilaille, jotka tarvitsevat edelleen kiireellisesti uusia hoitoja."

Inrebicin kehityshanke koostuu useista tutkimuksista (mukaan lukien kliinisen vaiheen III JAKARTA ja vaiheen II kliininen tutkimus JAKARTA2). Yhteensä 608 potilasta on saanut vähintään yhden hoidon (annosalue: 30 mg - 800 mg), joista 459 myelofibroosipotilasta, mukaan lukien 97 potilasta, jotka olivat aiemmin saaneet Jakafi-hoitoa.

EU-hyväksyntä perustuu JAKARTA- ja JAKARTA2-tutkimusten tuloksiin. JAKARTA on satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus, johon osallistui 289 primaarista tai sekundaarista myelofibroosia sairastavaa potilasta, joita ei ole aiemmin hoidettu JAK-estäjillä. Se arvioi kaksi Inrebic-annosta (400 mg ja 500 mg) verrattuna lumelääkkeen tehoon ja turvallisuuteen. Tulokset osoittivat, että kuudennen hoitosyklin päättymisen jälkeen 37%: lla (n=35/96) potilaista Inrebic 400 mg -annosryhmässä pernan tilavuus pieneni ≥35% lähtötasoon verrattuna ja 40% (n=35/96). 36/89) potilailla oli yleisiä myelofibroosin oireita. Pisteet paranivat ≥ 50% lähtötasosta ja lumelääkeryhmässä 1% (n=1/96) ja 9% (n=7/81), ja tiedot olivat tilastollisesti merkitsevästi erilaisia ​​(molemmat pGG <>

JAKARTA2 on yhden haaran avoin tutkimus, joka tehtiin 97 potilaalla, joilla oli primaarinen tai sekundaarinen myelofibroosi ja joita on aiemmin hoidettu Jakafilla Inrebicin (aloitusannos 400 mg) tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi. Tulokset osoittivat, että Inrebic-hoito osoitti kliinisesti merkittävän vasteen. Potilaista, joilla oli aikomus hoitaa (ITT, n=97), 31%: lla potilaista pernan tilavuus pieneni ≥35% kuudennen hoitosyklin jälkeen. Näistä 97 potilaasta 79 (81%) täytti kapeammat Jakafi-resistenssi- tai suvaitsemattomuuskriteerit. Tässä kohortissa niiden potilaiden osuus, joiden pernan tilavuus väheni ≥35% kuudennen syklin lopussa, oli 30% (95%: n luottamusväli: 21, 42), mikä vastasi ITT-populaatiossa havaittua vasteprosenttia. Lisäksi ITT-populaatiossa (95%: n luottamusväli: 18, 37) ja ahtaumakriteeri-analyysissä mukana olevilla potilailla (95%: n luottamusväli: 17, 39) niiden potilaiden osuus, joiden oireiden remissioprosentti oli ≥ 50%, oli 27%.

Fedratinibin molekyylirakenne (kuvalähde: Wikipedia)

Inrebicin vaikuttava farmaseuttinen ainesosa on fedratinibi, joka on oraalinen kinaasin estäjä, joka on aktiivinen villityypin ja mutaation avulla aktivoituun Janus-sukuiseen kinaasiin 2 (JAK2) ja FMS: n kaltaiseen tyrosiinikinaasiin 3 (FLT3). fedratinibi on selektiivinen JAK2: n estäjä. Verrattuna perheenjäseniin JAK1, JAK3 ja TYK2, sillä on suurempi estävä vaikutus JAK2: een. JAK2: n epänormaali aktivaatio liittyy myeloproliferatiivisiin kasvaimiin (MPN), mukaan lukien myelofibroosi ja polysytemia vera.

Solumalleissa, jotka ilmentävät mutaatioita JAK2: n tai FLT3: n aktivoimiseksi, fedratinibi voi vähentää signaaliantureiden ja transkription aktivaattoreiden (STAT3 / 5) fosforylaatiota, estää solujen lisääntymistä ja aiheuttaa apoptoottisen solukuoleman. JAK2V617F: n ohjaamassa myeloproliferatiivisen taudin hiirimallissa fedratinibi esti STAT3 / 5: n fosforylaation, paransi eloonjäämistä ja paransi sairauteen liittyviä oireita, mukaan lukien leukopenia, hematokriitti, splenomegalia ja fibroosi.