Solututkimus: Kehitti uuden sukupolven tehokkaita, vähätoksisia kasvainrajoitettuja IL-15-aihiolääkkeitä

Solututkimus julkaisi verkossa tutkimuspaperin Kasvaimen ehdollinen IL-15-pro-sytokiini aktivoi kasvainvastaisen immuniteetin uudelleen rajoitetulla myrkyllisyydellä, jonka täydensivät Kiinan tiedeakatemian biofysiikan instituutin tutkija Peng Hua ja Fu Yangxin, professori Texasin yliopiston lounaislääkärikeskuksessa. Uuden sukupolven tehokkaiden, vähätoksisten kasvainrajoitettujen IL-15-aihiolääkkeiden tutkimus ja kehittäminen.

Tällä hetkellä suurin osa tuumorin immunoterapiasta keskittyy immunosuppressiivisten signaalien estämiseen tai immunostimuloivien signaalien aktivointiin. Kuitenkin vakava hoitoon liittyvä myrkyllisyys ja huono kasvaimen hallinta, joka aiheutuu ei-tuumorikohtaisesta jakautumisesta, rajoittavat immunoterapian kliinistä käyttöä. IL-2 on pleiotrooppinen sytokiini, joka voi laajentaa T-soluja ja NK-soluja. IL-2 voi myös aktivoida immunosuppressiivisia T-soluja (säätelevät T-solut, Treg), indusoida efektori-T-solukuoleman (aktivoitumisen aiheuttama solukuolema, AICD), stimuloida verisuonten endoteelisoluja ja aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, joten sitä ei ole käytetty kliinisesti. Verrattuna IL-2: een, IL-15: llä on seuraavat edut kasvaimen hoidossa: IL-15 voi välttää aktivoitumisen aiheuttaman solukuoleman ja indusoida pidempiaikaisten T-solujen tuotannon ja vakaan tilan lisääntymisen; IL-15 ei laajenna Lisää Treg-soluja; IL-15 ei vaikuta verisuonten endoteelisoluihin aiheuttaen systeemisiä sivuvaikutuksia. Siksi IL-15 on tällä hetkellä mahdollinen tuumorin immunoterapian sytokiini. IL-15-reseptoreita ekspressoidaan kuitenkin laajalti perifeerisissä kudoksissa, ja IL-15-injektion antaminen voi aiheuttaa toksisia sivuvaikutuksia ja rajoittaa kasvainten terapeuttista vaikutusta. IL-15: n immunomoduloivan aktiivisuuden perusteella tutkijat ovat kehittäneet ensimmäistä kertaa erittäin tehokkaan ja vähätoksisen kasvaimen vastaisen aihiolääkkeen-pro-IL-15: n. Tutkijat liittivät IL-15Rβ: n solunulkoisen domeenin IL-15: n N-päähän metallimatriisiproteaasi-14: n substraattipolypeptidin kautta (joka ilmentyy voimakkaasti kasvainkudoksissa ja alhainen normaaleissa kudoksissa) palautuvuuden vuoksi. Estää IL-15: n aktiivisuuden. Pro-IL-15 on suljetussa tilassa kehällä estämään aktiivisuuden vapautumista ja aiheuttamaan toksisuutta; kun lääke joutuu kasvainkudokseen, kasvaimessa oleva voimakkaasti ilmentynyt metalloproteinaasi-14 pilkkoo ja pilkkoo yhdistävän peptidisegmentin, vapauttaa IL-15: n aktiivisuuden ja aktivoi tuumorin vastaisen immuunireaktion.

Pro-IL-15 vähentää systeemistä toksisuutta estämällä perifeeristen NK-solujen ja T-solujen aktivoitumisen ja laajenemisen, mutta säilyttää tehokkaan kasvainten vastaisen kyvyn. Pro-IL-15: n kasvainten vastainen vaikutus riippuu CD8+-T-soluista ja IFN-y-efektorimolekyylistä, joka on luontaisesti läsnä kasvaimessa. Pro-IL-15-hoito lisää merkittävästi kantasolumaisia ​​TCF1+Tim-3-CD8+-T-soluja kasvainkudoksissa ja auttaa voittamaan immuunitarkistuspisteiden salpaa (ICB). Lisäksi&"kylmä &"; kasvainmalli, jossa on vähemmän immuunisolujen tunkeutumista, kuten TUBO, pro-IL-15 yhdistettynä kohdennettuun tyrosiinikinaasi-inhibiittorin hoitoon tuottaa synergistisen kasvaimen vastaisen terapeuttisen vaikutuksen, mikä osoittaa, että pro-IL-15 auttaa voittamaan vastustuskyvyn kohdennetulle hoidolle. Tämä tutkimus ratkaisee sytokiinien kliinisessä käytössä esiintyneiden suurten myrkyllisten ja sivuvaikutusten ongelman, ja sillä on tärkeä ohjaava merkitys immuunitarkistuspisteen estävän hoidon sietokyvyn voittamisessa ja kohdennettujen lääkkeiden tehon parantamisessa.