ADC-lääkkeiden kehittämisen neljä keskeistä osaa ja kehityssuuntaukset

ADC-tekniikka (vasta-aine-lääkekonjugaatit) on linkittää monoklonaaliset vasta-aineet ja lääkeainemolekyylit toisiinsa linkkerin kautta, käyttää vasta-aineiden erityistä kohdentamista lääkemolekyylien kuljettamiseen kohdekudoksiin, vähentää lääkkeiden systeemisiä toksisia sivuvaikutuksia, parantaa lääkehoitoikkunaa Laajenna potentiaalia vasta-ainehoidosta [1]. Sen jälkeen kun veressä kiertävä ADC sitoutuu kohdeantigeeniin, se internalisoituu klatriinivälitteisellä endosytoosilla. Sitten internalisoitu kompleksi menee endosomi-lysosomireitille ja useimmissa tapauksissa kuljetetaan ensin varhaisiin endosomeihin ja sitten lysosomeihin. Hapan ympäristö ja proteolyyttiset entsyymit aiheuttavat ADC-yhdisteitä sisältävien lysosomien hajoamisen vapauttaen siten sytotoksiset lääkkeet sytoplasmaan. Sitten vapautunut sytotoksinen lääke valuu sitten sytoplasmaan ja indusoi apoptoosia DNA: n lisäämisen tai mikrotubulusten synteesin estämisen kautta. Siksi oikeasta kohteesta, vasta-aineista, linkkeri- ja sytotoksisista hyötykuormista on tullut neljä keskeistä tekijää, jotka vaikuttavat ADC-lääkkeisiin.

1. ADC-lääkkeiden neljä ydinosaa

1.1 Oikean kohteen valinta

ADC: n onnistunut kehitys riippuu vasta-aineiden spesifisestä sitoutumisesta kohdeantigeeniin. Ihanteellinen ADC-tavoite on korkea ilmentyminen kasvainsolujen pinnalla, matala ekspressio tai ei ilmentymistä normaalissa kudoksessa tai ainakin rajoitettu spesifisiin kudoksiin, kuten CD138, 5T4, mesoteliini, leukemia ja CD37. Normaalissa kudoksessa ilmaistut kohteet nielevät ADC-lääkkeitä, mikä ei johda pelkästään GG-määrään; myrkyllisiä vaikutuksia, mutta vähentää myös syöpäkudoksiin rikastettua ADC-annosta ja vähentää ADC-lääkehoitoikkunaa.

Tehokas ADC-aktiivisuus liittyy antigeenien lukumäärään solun pinnalla. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tehokkaan ADC-aktiivisuuden saavuttamiseksi tarvitaan vähintään 104 antigeenia solun pinnalla sen varmistamiseksi, että soluun kulkeutuu tappava annos sytotoksisia lääkkeitä. Koska kasvainsolujen pinnalla on rajoitettu määrä antigeenejä (keskimääräinen antigeenien lukumäärä solupintaa kohden on noin 5000 - 106), ja useimmissa kliinisen vaiheen ADC-lääkkeiden keskimääräinen DAR on 3,5 - 4, joten ADC-lääkkeitä toimitetaan kasvainsolut. Erittäin vähän. Tätä pidetään myös yhtenä pääasiallisena syynä ADC: n kliiniseen epäonnistumiseen yhdistettynä tavanomaisiin sytotoksisiin lääkkeisiin, kuten metotreksaatti, paklitakseli ja antrasykliiniantibiootit.

Spesifisyyden ja riittävän ilmentymisen lisäksi optimaalisen kohdeantigeenin tulisi myös aiheuttaa tehokas ADC-internalisaatio. Vasta-aineen sitoutuminen kohdesolun pinta-antigeeniin voi laukaista vasta-aine-antigeenikompleksin internalisaatioreitin soluun, jolloin saavutetaan lääkkeen solunsisäinen kuljetus.

Tällä hetkellä leukosyyttien pinnan erilaistumisantigeeni on ensimmäinen laajalti käytetty ADC-kohde. Tällä hetkellä 20 ADC-lääkkeellä kliinisessä kehitysvaiheessa on 10 kohdetta (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) leukosyyttiantigeenin pinnalla. Monet ADC-lääkkeet kohdistuvat suurelta osin leukosyyttien pinta-antigeeneihin, koska näitä antigeenejä ekspressoidaan voimakkaasti kasvainkudoksissa, ei ekspressoitu normaalisissa hematopoieettisissa kudoksissa tai ilmennetään erittäin alhaisilla tasoilla.

Lisäksi joidenkin kiinteiden tuumorin pintareseptorimolekyylien on vähitellen havaittu olevan sopivia kliinisiä ADC-kohteita, kuten eturauhassyövän PSMA, epidermaalisen kasvutekijän reseptori EGFR ja munasarjasyövän kudosnektiini 4 ja muut ADC-lääkkeet ovat siirtyneet kliiniseen vaiheeseen II. FDA hyväksyi Kadcylan vuonna 2013 tavoitteeksi HER2. Vuonna 2019 FDA: n hyväksymä Padcev, jonka kohde on NECTIN4, on toinen ADC-lääkekohde, joka on hyväksytty kiinteiden kasvaimien hoitoon.

1.2 Vasta-aineiden valinta

Vasta-ainemolekyylien korkea spesifisyys on perusedellytys ADC-lääkkeiden tehokkuuden saavuttamiseksi sytotoksisen aineen konsentroimiseksi tuumoripaikkaan. Vedoten korkea-affiniteettisiin spesifisiin vasta-aineisiin sen lisäksi, että vältetään myrkyllisyys terveille soluille, verenkiertojärjestelmä voi eliminoida vasta-aineet, joilla ei ole tuumorispesifisyyttä, aiheuttaen ADC-lääkkeille GG-määrän; heikentävän GG-määrän; ennen kuin saavutetaan kasvainkudokset. Tästä syystä sytotoksiset lääkkeet kiinnitetään yleensä mAb: n Fc-osaan tai vakioalueeseen antigeenin havaitsemisen ja sitoutumisen estämiseksi.

Koska nämä 150 kDa: n vasta-ainemolekyylit eivät vain sisällä useita luonnollisia konjugaatiokohtia, vaan niitä voidaan myös modifioida muille reaktiopaikoille, kaikki ADC-vasta-aineet ovat tällä hetkellä IgG-molekyylejä. IgG-molekyylin etuna on sen korkea affiniteetti kohdeantigeeniin ja pidempi puoliintumisaika veressä, mikä johtaa lisääntyneeseen kertymiseen tuumoripaikkaan. Verrattuna muihin IgG-molekyyleihin, IgG1: llä ja IgG3: llä on paljon voimakkaampi vasta-aineesta riippuvainen sytotoksisuus (ADCC) ja komplementtiriippuvainen sytotoksisuus (CDC), mutta koska IgG3: n puoliintumisaika on lyhyempi, se ei ole ihanteellinen valinta ADC-lääkkeille. Lisäksi verrattuna IgG2: ään ja IgG4: ään solussa olevan IgG1: n muodostama sarana on helppo pienentää, joten on vaikea valmistaa kysteiinin tuotantoon perustuvia ADC-lääkkeitä. Siksi, koska IgG1: llä on suhteellisen vahvat ADCC ja CDC, pitkä puoliintumisaika ja helppo tuotanto, useimmat ADC-lääkkeet rakennetaan tällä hetkellä käyttämällä IgG1-telineitä [3].

ADC: n immunogeenisyys on yksi verenkierron puoliintumisajan päätekijöistä. Varhaiset ADC-yhdisteet käyttivät hiiren monoklonaalisia vasta-aineita voimakkaan, akuutin immuunivasteen (HAMA) aiheuttamiseksi ihmiskehossa. Tällä hetkellä useimmat ADC-yhdisteet käyttävät humanisoituja vasta-aineita tai täysin humanisoituja vasta-aineita.

Yleensä ADC-arkkitehtuuriin sopivan mAb: n tulisi olla humanisoitu tai täysin humanisoitu IgG1-molekyyli, joka voi selektiivisesti sitoutua tuumorisoluihin reagoimatta ristiin terveiden solujen kanssa. Lisäksi ADC: n internalisaatio voi olla tärkeä tekijä pikemminkin kuin absoluuttinen tekijä onnistuneessa hoidossa.

1.3 Toksiinimolekyylin valinta (hyötykuorma)

Toksiinimolekyylit ovat avaintekijä ADC-lääkekehityksen menestyksessä. Vain pieni osa kehossa injektoidusta vasta-aineesta kertyy kiinteisiin tuumorikudoksiin, joten ensimmäisessä on oltava nanomolaariset toksiset molekyylit (IC50-arvo 0,01 - 0,1 nM). Asianmukaiset hyötykuormat. Lisäksi myrkyllisillä molekyyleillä on oltava sopivia funktionaalisia ryhmiä, jotka voidaan kytkeä toisiinsa, joilla on voimakas sytotoksisuus, ne ovat hydrofobisia ja ovat erittäin vakaita fysiologisissa olosuhteissa.

Myrkylliset molekyylit, joita nykyisin käytetään ADC-lääkeaineiden kehittämiseen, voidaan jakaa kahteen luokkaan: mikrotubulusten estäjät ja DNA: ta vaurioittavat aineet, ja muita pieniä molekyylejä, kuten α-amanitiini (selektiiviset RNA-polymeraasi II -inhibiittorit), tutkitaan myös [12]. Entistä edustaa MMAE ja MMAF (vapaa lääke IC50: 10-11-10-9M) Seattlen genetiikasta ja DM1 ja DM4 (vapaa lääke IC50: 10-11-10-9M), jotka on kehittänyt ImmunoGen. Jälkimmäistä edustavat kalihemisiini, duokarmysiinit ja Spirogenin PBD (vapaa lääke IC50< 10-9m).="" näillä="" toksiineilla="" on="" vastaavia="" adc-lääkkeitä,="" jotka="" tutkitaan="" ja="" kehitetään="" kliinisessä="" vaiheessa.="" monet="" yritykset="" kehittävät="" myös="" omia="" hyötykuormiaan,="" kuten="" nerviano="" medical="" sciences,="" mersanatherapeutics="" ja="" muut="">

1.4 Liittäjän valinta

Vaikka on tärkeätä valita spesifiset vasta-aineet ja hyötykuormit kasvainsolujen tyypin mukaan, farmakokinetiikan, farmakologian ja terapeuttisten ikkunoiden kannalta, sopivien linkkereiden valinta vasta-aineiden ja hyötykuormien rajoittamiseksi on avain onnistuneeseen ADC-rakennukseen. Ihanteellinen linkkeri Seuraavien ehtojen on täytyttävä: (1) Yhdistimen on oltava vakaa verenkiertojärjestelmässä ja se voi vapauttaa aktiiviset hyötykuormat nopeasti, kun se sijaitsee kasvainsoluissa tai niiden lähellä. Linkkerin epävakaus johtaa hyötykuormien ennenaikaiseen vapautumiseen, mikä johtaa normaaleihin kudoksiin. Soluvauriot. On myös kliininen tutkimus, joka osoittaa, että samettialkaloidien ADC-stabiilisuus liittyy käänteisesti haittavaikutuksiin. Siksi vasta-aineen, kasvainkudoksen ja hyötykuorman yhdistelmälle on erittäin tärkeää määrittää linkkeri, jolla on paras stabiilisuus. (2) Heti kun ADC on sisällytetty kohdekasvainkudokseen, linkkerillä on oltava kyky halkaista nopeasti ja vapauttaa myrkyllisiä molekyylejä. (3) Hydrofobisuus on myös tärkeä ominaisuus, jota linkkeri pitää. Hydrofobiset yhdistävät ryhmät ja hydrofobiset hyötykuormat edistävät yleensä ADC: n pienten molekyylien aggregaatiota aiheuttaen siten immunogeenisyyttä.

Linkkerit jaetaan tällä hetkellä kahteen luokkaan: yksi on pilkkoutuvia linkkereitä (happolabiilit linkkerit, proteaasilla katkaistavat linkkerit, disulfidisidokset), ADC-lääkkeiden päätyyppi; toinen ei ole pilkkoutuvia linkkereitä, ja ero on siinä, onko se siinä. Se hajoaa solun sisällä.

Katkaistava linkkeri on suunniteltu hyödyntämään eroja verojärjestelmän ja kasvainsolujen ympäristössä. Esimerkiksi happoherkät linkkerit ovat yleensä erittäin stabiileja veressä, mutta ovat epästabiileja lysosomeissa, joiden pH on matala, ja hajoavat nopeasti vapauttaen vapaan aktiivisen myrkyllisen molekyylin (Mylotarg (gemtutsumabiozogamicin)). Samoin proteaasien kanssa hajotettavat linkkerit, jotka ovat herkkiä proteaaseille, ovat veressä stabiileja, mutta proteaasirikasissa lysosomeissa (tunnistaa niiden spesifiset proteiinisekvenssit) ne pilkkoutuvat nopeasti vapauttamaan aktiivisia toksisia molekyylejä, samoin kuin Val-Cit. Solun sisäinen sidos hydrolysoituu nopeasti katepsiinit (Adcetris (brentuximab vedotin)). Suunniteltu disulfidisilloitettu linkkeri hyödyntää solunsisäisen pelkistetyn glutationin korkean tason ekspressiota, ja pelkistynyt disulfidisidos vapauttaa myrkyllisiä molekyylejä (IMGN-901 (anti-CD56-maytansine)) solussa.

Ei-pilkkoutuva linkkeri koostuu stabiilista sidoksista, jotka kestävät proteaasin hajoamista ja ovat erittäin stabiileja veressä. Se luottaa ADC-vasta-ainekomponentteihin, jotka ovat pilkkoutuneet kokonaan sytoplasmassa ja lysosomaalisissa proteaaseissa, ja lopulta vapauttaa hyötykuorman, joka on kytketty hajotetusta vasta-aineesta johdettuihin aminohappotähteisiin syöpäsolujen tappamiseksi (esim. Ado-trastuzumabiemtansiini, T-DM1 tai Kadcyla). Samanaikaisesti ADC-lääkkeitä, jotka eivät pysty pilkkomaan linkkeriä, ei voida vapauttaa solunulkoisesti, eivätkä ne voi tappaa lähellä olevia syöpäsoluja GG-quotilla; sivullisen vaikutus" ;.

Tietysti linkkerityypin valinta liittyy läheisesti kohteen valintaan. ADC-lääkkeistä, joilla on katkaistava linkkeri, kohteita ovat B-soluantigeenit (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), jotka ovat osoittautuneet erittäin tehokkaiksi in vivo. Sitä vastoin ADC-lääkkeissä, joissa on poistamattomia linkkereitä, kohteisiin, joiden varmennettiin olevan endosytoosit in vivo ja kuljetettu nopeasti lysosomeihin, sisältyvät CD22 ja CD79b.

Linkerin perimmäisenä tavoitteena on varmistaa ilmaisten lääkkeiden spesifinen vapautuminen kasvainsoluissa, ja myös lääketoksisuuden hallinta on erittäin tärkeää. Loppujen lopuksi tarvitaan tapauskohtainen analyysi, jotta voidaan päättää, kuinka valita sopivasti linkkeri, kohde ja myrkymolekyyli ADC-lääkkeiden tehokkuuden ja toksisuuden tasapainottamiseksi.

2. ADC-lääkkeiden kehityksen historiassa nähdään neljän keskeisen elementin muutokset

Onkologisten lääkkeiden kehitys voi juontua juurensa 2000-luvun puoliväliin. Havaittiin, että typpisinapit tuhoavat yksittäiset luuytimen ja imukudokset kohdistamalla nopeasti jakautuviin syöpäsoluihin. Tällaisia ​​lääkkeitä ovat foolihappo- ja puriinianalogit (metotreksaatti ja 6-merkaptopuriini), mikrotubulusten polymeroitumisen estäjät / promoottorit (vinka-alkaloidit ja taksaanit) ja DNA: n tuhoajat (antrasiinit ja typpi) sinappi) [2]. Koska varhaisen syövän hoidon lääkkeet eivät vain kohdistaneet syöpäsoluja, vaan niillä oli myös tappava vaikutus kaikkiin kehon jakautuviin soluihin, mikä johtaa vakaviin sivuvaikutuksiin potilailla, tämä rajoitti huomattavasti lääkkeen annosta ja lääkkeen terapeuttista indeksiä (maksimaalisesti siedetty) annos / pienin tehokas annos) on erittäin pieni, hoitoikkuna on kapea. ADC-lääkkeet voivat mahdollistaa myrkyllisten yhdisteiden selektiivisen kuljettamisen tiettyihin syöpäsoluihin.

2.1 Ensimmäisen sukupolven ADC-lääkkeet

Ensimmäisen sukupolven ADC-lääkkeistä kasvaimen vastaiset lääkkeet, kuten mitomysiini C, idarubisiini, antrassykliinit, N-asetyyli-melfalaani, doksorubisiini, vinca-alkaloidit ja metotreksaatti, kulkevat pääasiassa ei-pilkkoutuvan linkkerin (amidi tai sukkiini-imidi) välityksellä. vasta-aine.

Vuonna 2000 Yhdysvaltain FDA hyväksyi ensimmäisen vasta-ainekonjugoidun lääkkeen Gemtuzumab Ozogamicin (kauppanimi Mylotarg, Wyeth, Pfizerin tytäryhtiö). Kohde oli CD33. Gemtuzumab-otogamisiini koostuu kolmesta osasta: 1) rekombinantti humanisoitu IgG4 kappa -monoklonaalinen vasta-aine Gemtuzumab; 2) sytotoksinen N-asetyyli-gammakaliheamisiini; 3) Happoa katkaiseva tyyppi, joka koostuu 4- (4-asetyylifenoksi) butaanihaposta (AcBut) ja 3-metyyli-3-merkaptobutaanihydratsidista (dimetyylihydratsidista) toiminnallisesta linkkerimolekyylistä. Linker-molekyyli yhdistää kovalenttisesti kaliheamisiinin monoklonaaliseen vasta-aineeseen, ja lääkkeen ja vasta-aineen suhde ADR on keskimäärin 2 - 3. Kun kohdesolut ovat endosytoineet sen, lääke vapauttaa kaliheamisiinia hydrolysoimalla linkkerin, indusoimalla kaksijuosteista DNA: n rikkoutumista, mikä johtaa solusyklin pysäyttämiseen ja apoptoosi. Tätä lääkettä käytetään CD33-positiivisen akuutin myeloidileukemian hoitoon.

Myöhemmin havaittiin, että Gemtuzumab Ozogamicinillä ei ole merkittäviä kliinisiä etuja verrattuna muihin syöpälääkkeisiin, ja sillä on vaikea maksatoksisuus. Vuonna 2010, 10 vuotta sen jälkeen, kun Gemtuzumab Ozogamicin oli listattu, se teki aloitteen vetäytyäkseen markkinoilta. Gemtuzumab Ozogamicin -hoidon mahdollisiin hoitovajeisiin sisältyy linkkerin epävakaus, joka vapauttaa 50% kemiallisesta lääkkeestä noin 48 tunnissa; lääkeaineessa oleva kaliheamisiini on erittäin hydrofobista, sitoutumisnopeus monoklonaalisten vasta-aineiden kanssa on 50%, toksisuus on korkea, CMC huono. Lisäksi on tutkimuksia, jotka osoittavat, että monoklonaalinen vasta-aine Gemtuzumab voidaan puhdistaa soluista effluksipumppuilla (MDR1 ja MRP1), eikä sillä ole merkittävää kliinistä vaikutusta verrattuna muihin syöpälääkkeisiin.

2.2 Toisen sukupolven ADC-lääkkeet

Lähes 10 vuoden monoklonaalisten vasta-ainelääkkeiden nopean kehityksen jälkeen on löydetty tehokkaampia syövän vastaisia ​​pienimolekyylisiä lääkkeitä (100-1000 kertaa). Toisen sukupolven ADC-lääkkeillä on parempia CMC-ominaisuuksia kuin ensimmäisen sukupolven ADC-lääkkeillä. Toisen sukupolven lääkkeiden edustajiin kuuluvat Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin.

Toisen sukupolven lääkkeillä on kuitenkin kapea terapeuttinen ikkuna. Pääsyy on, että niillä on matala kohdistamaton toksisuus ja ne kilpailevat sitoutumattomien pienimolekyylisten lääkeainevasta-aineiden kanssa tuumorikohteisiin. Toisella sukupolvella on erilaiset lääkeainevasta-aineiden suhteet (DAR) 0-8. Yleensä DAR ylittää 4, sillä on alhainen sietokyky, korkea plasmapuhdistustehokkuus ja alhainen tehokkuus in vivo [3]. Esimerkiksi, Brentuximab-vedotiini on 4, Ado-trastuzumab-emtaansiini on 3,5 ja Inotuzumab-otogamisiini on 6.

1) Adcetris

Seattle Genetics ja Millennium (Takeda Pharmaceuticalsin tytäryhtiö) ovat yhdessä kehittäneet Brentuximab vedotin (kauppanimi Adcetris), ja Yhdysvaltojen FDA hyväksyi sen elokuussa 2011. Kohde on CD30, joka koostuu kolmesta osasta: 1) kimeerisyyteen kohdistuva CD30 Tyyppi IgG1 kappa -monoklonaalinen vasta-aine Brentuximab; 2) mikrotubulusten estäjä MMAE (monometyyli auristatiini E); 3) proteaasin pilkkomistyyppinen linkkerimolekyyli maleimidokaproyyli-valyyli-sitrullinyyli-p-aminobentsyylioksikarbonyyli (mc-val-sit-PABC). Linkkeri kytkee MMAE: n kovalenttisesti monoklonaalisiin vasta-aineisiin kysteiinitähteiden välityksellä, ja lääkeaineiden ja vasta-aineiden suhde DAR on keskimäärin 3 - 5. Kun kohdesolu on sisällyttänyt Brentuximab-vedotiinin, proteaasin hajottama MMAE voi sitoutua tubuliiniin ja tuhota solun&# 39. mikrotubulusverkko, joka johtaa solusyklin pysähtymiseen ja apoptoosiin. Indikaatioita ovat Hodgkin&# 39: n lymfooma, systeeminen anaplastinen suurten solujen lymfooma, vaippasolulymfooma ja mykoosin fungoides.

2) Kadcyla

Genentech (Rochen tytäryhtiö) kehitti Ado-trastuzumab emtansiinin (kauppanimi Kadcyla), ja USA: n FDA hyväksyi sen helmikuussa 2013. Tavoite on HER2, joka koostuu kolmesta osasta: 1) Trastuzumab, joka on kohdistettu HER2 Anti: lle; 2) vakaa tioeetterilinkkeri-MCC (4- [N-maleimidometyyli] sykloheksaani-1-karboksylaatti); 3) Mikrotubulusten estäjä DM1, tyyppi maytansiinijohdannainen. MCC-DM1-kompleksia kutsutaan emtansiiniksi. Lääkkeen vasta-aineiden keskimääräinen suhde DAR on 3,5. Adotrastutsumabiemtansiini indusoi solusyklin pysähtymisen ja apoptoosin estämällä HER2-signalointireitin ja tuhoamalla mikrotubulusverkon. Käyttöaihe on metastaattinen rintasyöpä, joka on HER2-positiivinen ja joka on saanut vähintään trastutsumabia ja taksaania yksinään tai yhdistelmänä.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (kauppanimi Besponsa) kehitettiin yhdessä Pfizerin ja USB: n kanssa. Euroopan lääkevirasto (EMA) hyväksyi sen kesäkuussa 2017, ja Yhdysvaltojen FDA hyväksyi sen elokuussa 2017. Kohde on CD22, joka koostuu kolmesta osasta Koostumus: 1) Rekombinantti humanisoitu IgG4 kappa -monoklonaalinen vasta-aine Inotuzumab; 2) N-asetyyli-gammakaliheamisiini, joka voi aiheuttaa solunsisäisiä kaksijuosteisia DNA-katkoja; 3) Happo Epästabiili pilkkoutuva linkkerimolekyyli, joka on kondensaatti, jonka muodostavat 4- (4-asetyylifenoksi) butaanihappo (AcBut) ja 3-metyyli-3-merkaptobutaanihydratsidi (tunnetaan myös nimellä dimetyylihydratsidi). Sidosmolekyyli kytkee N-asetyyli-y-kaliheamisiinin kuorman monoklonaaliseen vasta-aineeseen. Kunkin monoklonaalisen vasta-aineen keskimääräinen hyötykuorma on 6 ja jakautumisalue on 2 - 8. Kun Inotuzumab Ozogamicin sitoutuu CD22-antigeeniin B-soluissa, se sisällytetään soluihin ja sytotoksinen aine vapautetaan solujen tuhoamiseksi. Käyttöaihe on monoterapia aikuisten uusiutuneiden tai refraktoivan CD22-positiivisen B-solujen edeltäjän akuutin lymfoblastisen leukemian (ALL) hoidossa, joka sopii potilaille, jotka ovat saaneet vähintään yhden tyrosiinikinaasi-inhibiittorin (TKI) hoidon epäonnistumisen. Aikuispotilaat, joilla on uusiutunut tai refrakterisoiva B -solun edeltäjä akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL), jotka ovat Philadelphia-kromosomipositiivisia (Ph +).

2.3 Kolmannen sukupolven ADC-lääkkeet

Avain kolmannen sukupolven lääkkeisiin on paikkaspesifinen sitoutuminen, joka voi varmistaa vasta-ainekonjugoidut lääkkeet selkeällä DAR: lla. Lisäksi vasta-aineoptimointi, linkkerit ja pienimolekyyliset lääkkeet voivat parantaa merkittävästi ADC-lääkkeiden terapeuttista vaikutusta. Edustavia lääkkeitä ovat Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan. Koska pienimolekyyliset lääkkeet sitoutuvat spesifisesti monoklonaalisiin vasta-aineisiin, vasta-ainekonjugoitujen lääkkeiden, joiden DAR-arvo on 2 tai 4, kehitys ei ole lisännyt lääketoksisuutta ja sitoutumattomia monoklonaalisia vasta-aineita, parantanut merkittävästi lääkkeen stabiilisuutta ja farmakokinetiikkaa. Lääkeaktiivisuus ja sitoutumisaktiivisuus soluihin matalammat antigeenitasot.

1) Polivy

Polatuzumab vedotin (kauppanimi, Polivy) hyväksyttiin Yhdysvaltain FDA: lla kesäkuussa 2019. Sen ovat alun perin kehittäneet Genentech (Rochen tytäryhtiö) ja Seattle Genetics. Myöhemmin Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) sai lääketutkimuksen ja -kehityksen luvan. Kohde on CD79b, joka koostuu kolmesta osasta: 1) rekombinantti humanisoitu IgG1 kapppa -monoklonaalinen vasta-aine Polatuzumab, joka on kohdistettu CD79b: hen; 2) pilkkoutuva mc-val-sit-PABC (maleimidokaproyyli-valyyli-sitrullinyyli-paminobentsyylioksikarbonyyli) linkkeri; 3) Pienimolekyylinen lääke MMAE (monometyyli auristatiini E). Vasta-aine ja MMAE kytkettiin kovalenttisesti kysteiiniin Linkerin kautta. Keskimääräinen DAR oli 3 ~ 4. Se hyväksyttiin käytettäväksi yhdessä bendamustiinin ja rituksimabin kanssa tulenkestävän diffuusion hoitamiseksi. Aikuinen potilas, jolla on B-solulymfooma.

2) Padcev

Enfortumab vedotin (kauppanimi, Padcev) oli Agensysin (Astellasin tytäryhtiö) ja Seattle Geneticsin yhdessä kehittämä, ja USA: n FDA hyväksyi sen joulukuussa 2019 luetteloon merkitsemiseen. Kohde on NECTIN4, Enfortumab-vedotiini koostuu kolmesta osasta: 1) Rekombinantti täysin ihmisen IgG1-kappa-monoklonaalinen vasta-aine enfortumabi; 2) pilkottava mc-val-sit-PABC-liittäjämolekyyli, nimittäin maleimidokaproyyli-valyyli-sitrullinyyli-p-aminobentsyylioksikarbonyylityyppi; 3) Pienimolekyylinen lääke MMAE, monometyyli auristatiini E. MMAE on kytketty monoklonaalisen vasta-aineen kysteiiniin Linkerin kautta, ja lääkkeen keskimääräinen suhde monoklonaaliseen vasta-aineeseen DAR on 3,8: 1. Se on hyväksytty aikuispotilaille, jotka ovat aikaisemmin saaneet PD- 1- tai PD-L1-estäjät ja platinaa sisältävä kemoterapia paikallisesti edenneeseen tai metastaattiseen urothelial karsinoomaan.

3) Enhertu

Yhdysvaltain FDA hyväksyi Fam-trastuzumabderuksetekaanin (kauppanimi Enhertu) joulukuussa 2019, ja sen kehitti Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumab deruksetekaani on vasta-ainekonjugoitu lääke, joka kohdistuu HER2: een ja koostuu kolmesta osasta: 1) rekombinantti humanisoitu IgG1 kappa -tyyppinen monoklonaalinen anti-HER2-vasta-aine trastuzumab; 2) katepsiini B: n pilkottava tetrapeptidi-GGFG-molekyylin tyypin linkkeri; 3) Kamptotesiinijohdannaiset, joiden hyötykuorma topoisomeraasi I: n estämistä on. Hyötykuorma kytketään monoklonaalisen vasta-aineen kysteiiniin linkkerin läpi, keskimääräisen DAR-arvon ollessa 8. Hyväksytty aikuispotilaiden, joilla on reseerauskelvoton tai metastaattinen HER2-positiivinen rintasyöpä, hoitoon, jotka ovat aikaisemmin saaneet vähintään kaksi anti-HER2-hoitoa .