BRCA-mutantin munasarjasyövän vaiheen 3 kliinisten tulosten estäjä Rubraca-hoito

Clovis Oncology esitteli äskettäin satunnaistetun vaiheen 3 ARIEL4-tutkimuksen kohdennetusta syöpälääkkeestä Rubraca (rucaparib) munasarjasyövän hoidossa 52. vuosikokouksessa Women' s Cancer of the American Society of Gynecological Oncology (SGO). Tiedot osoittavat, että potilailla, joilla oli aiemmin ollut vähintään kaksi kemoterapiaohjelmaa, joilla oli haitallisia BRCA-mutaatioita, pitkälle edennyt ja toistuva munasarjasyöpä, verrattuna tavanomaiseen hoitokemoterapiaan (mukaan lukien platinapohjainen kemoterapia), Rubrac paransi merkittävästi etenemistä (PFS) . ARIEL4-tutkimuksen loppuun saattaminen on Yhdysvaltojen ja Euroopan unionin sitoutuminen markkinoinnin jälkeen.

Tri Rebecca Kristeleit, ARIEL4-tutkimuksen koordinoiva tutkija ja Gay and St. Thomas National Health Trustin Yhdistyneessä kuningaskunnassa onkologiakonsultti, sanoi:" ARIEL4-tutkimuksen tiedot lisäävät mielekkäästi ymmärrystämme Rubracasta naisilla, joilla on BRCA-mutaatiopositiivinen uusiutuva munasarjasyöpä Hoidon roolin ja BRCA-käänteismutaatioiden kliinisen merkityksen ymmärtäminen. Tämä on tärkeää, koska naisilla, joilla on edistyneempi sairaus, on vähemmän hoitovaihtoehtoja, ja on yhä tärkeämpää ymmärtää, miten spesifiset mutaatiot vaikuttavat hoidon tuloksiin."

ARIEL4 (NCT02855944) on monikeskinen, satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, joka on aiemmin saanut vähintään kaksi kemoterapiaohjelmaa, on täysin platinaan herkkä tai osittain platinaan herkkä tai platinaa vastustava, kantaa BRCA-mutaatioita (mukaan lukien ituradan mutaatiot ja / tai somaattiset) mutaatio) potilailla, joilla on uusiutuva munasarjasyöpä. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on tutkijan arvioima etenemisvapaa eloonjääminen (InvPFS) ensisijaisesta tehopopulaatiosta (jos se on merkittävä) hoitoaikepopulaatioon (ITT) asteittaisen laskuanalyysin suorittamiseksi. Pääterapeuttinen populaatio sisältää ryhmän potilaita, joilla on haitallisia BRCA-mutaatioita, ja potilaat, joilla on BRCA-käänteismutaatiot, suljetaan pois. BRCA-mutaation havaitseminen määritetään Guardant Healthin kehittämällä verikokeilla. Käänteismutaatioiden esiintyminen, jotka palauttavat BRCA-proteiinin toiminnan, liittyy BRCA-mutanttisyöpien vastustuskykyyn platinapohjaisiin kemoterapeuttisiin aineisiin ja PARP-estäjiin, ja ilmaantuvuus on suurempi platinaa kestävillä potilailla kuin platinaherkillä potilailla (ARIEL2-tutkimus 13% ja 2%).

Tutkimukseen osallistui 349 potilasta Pohjois- ja Etelä-Amerikassa, Euroopassa ja Israelissa. Tärkein tehopopulaatio (n=325) sisälsi potilasryhmän, jolla oli haitallisia BRCA-mutaatioita, ja ryhmä potilaita, joilla oli verikokeilla määritetty BRCA-käänteismutaatio.

Tulokset osoittivat, että: (1) Tehokkuuspopulaatiossa (n=325) tutkimus saavutti onnistuneesti ensisijaisen päätetapahtuman. Solunsalpaajaryhmään (n=105) verrattuna Rubraca-ryhmällä (n=220) oli tilastoja ensisijaisessa päätetapahtumassa InvPFS. Merkitsevyys parani merkittävästi (mediaani InvPFS: 7,4 kuukautta vs. 5,7 kuukautta; HR=0,64; p=0,001). (2) ITT-populaatiossa (n=349) tutkimus saavutti myös ensisijaisen päätetapahtuman. Solunsalpaajaryhmään (n=116) verrattuna Rubraca-ryhmällä (n=233) oli tilastollisesti merkitsevä parannus InvPFS: ssä (mediaani InvPFS: 7,4 kuukautta vs. 5,7 kuukautta; HR=0,67; p=0,002). (3) Potilaat, joilla oli BRCA-käänteismutaatiot, olivat 7% tutkimukseen osallistuneista potilaista. Kuten odotettiin, InvPFS-tulokset näillä potilailla osoittivat, että Rubraca-hoidon hyöty oli rajallinen.

Tässä tutkimuksessa havaittu Rubracan turvallisuus on erittäin yhdenmukaista Yhdysvaltojen ja Euroopan unionin etikettien kanssa. Tutkimuksessa haittatapahtumat olivat yhdenmukaisia ​​tunnetun Rubracan ja kemoterapian turvallisuuden kanssa. Rubraca-hoitoa saaneiden potilaiden (n=232) yleisimmät (GG gt; 5%) asteen ≥3 haittatapahtumat (TEAE) hoidon aikana olivat anemia / vähentynyt hemoglobiiniarvo (22%), neutropenia / kohtalainen Absoluuttisen neutrofiilien määrä pieneni (10 %), väsymys / uupumus (8%), trombosytopenia / trombosytopenia (8%) ja ALAT / ASAT (8%).

Clovis Oncology -yhtiön toimitusjohtaja Patrick J.Mahaffy sanoi:" ARIEL4-tutkimuksen tiedot ovat lisänneet tieteellistä ymmärrystä Rubracan kliinisestä sovelluksesta BRCA-mutaatiopositiivisen edenneen munasarjasyövän hoitoon verrattuna naisiin kemoterapiaan (mukaan lukien platinapohjainen kemoterapia). Olemme edelleen sitoutuneet laajentamaan syöpäpotilaiden hoitovaihtoehtoja ja jaamme mielellämme nämä tiedot lääkäreiden ja heidän potilaidensa kanssa parantaakseen munasarjasyöpää sairastavien naisten ennusteita."

Rubracan aktiivinen farmaseuttinen ainesosa on rukaparibi, joka on oraalinen, pienimolekyylinen poly-ADP-riboosipolymeraasin (PARP) estäjä, joka voi kohdistaa PARP1: een, PARP2: een ja PARP3: een. Rucaparibi voi hyödyntää DNA-korjausreitin vikoja ensisijaisesti tappaa syöpäsolut. Tämä toimintatapa antaa lääkkeelle potentiaalin hoitaa monenlaisia ​​kasvaimia, joilla on DNA-korjausvirheitä. PARP liittyy monenlaisiin kasvaintyyppeihin, erityisesti rinta- ja munasarjasyöpään.

Tällä hetkellä Rubraca on hyväksynyt 3 käyttöaihetta: (1) yhtenä lääkehoitona aikuisten potilaiden ylläpitohoitoon, joilla on toistuva munasarjojen epiteeli-, munanjohtoputki- tai primaarinen peritoneaalinen syöpä ja joilla on osittainen tai täydellinen reminaatio platinaa sisältävässä kemoterapiassa; (2) Yksilääkehoitona aikuisille potilaille, joilla on munasarjojen epiteeli, munanjohtoputki tai primaarinen peritoneaalinen syöpä ja jotka ovat aiemmin saaneet 2 tai useampaa kemoterapiaa ja joilla on haitallisia BRCA-mutaatioita (iturata ja / tai somaattisia) liittyviä munasarjojen epiteelejä, munanjohtimia tai ensisijainen peritoneaalisen syövän hoito. (3) Monoterapiana sitä käytetään metastasoituneen kastraation vastustuskyvyn hoitoon, joka on saanut androgeenireseptorin (AR) ohjattua hoitoa ja taksaanikemoterapiaa ja jolla on haitallisia BRCA-mutaatioita (iturata- ja / tai somaattiset solut). Aikuiset potilaat, joilla on eturauhassyöpä (mCRPC).