Nature Sub-Journal: PI3K-estäjät alkavat saada aikaan suuren taudinpurkauksen

Fosfatidylinositoli-3-kinaasi (PI3K) on laajalti yliaktiivinen syöpään ja immuunihäiriöihin, mikä saa ihmiset sitoutumaan terapeuttisten PI3K-estäjien kehittämiseen. Vaikka on olemassa ongelmia, kuten huono lääkkeen siedettävyys ja lääkeresistenssi, jotkut PI3K-estäjät on hyväksytty markkinoille, ja kymmenet alatyypin selektiiviset ja yksittäiset pan-PI3K-estäjät ovat kliinisessä kehitysvaiheessa. Tulevaisuudessa odotetaan lisää. Useita PI3K -estäjiä lanseerattiin. Ennustamme, että PI3K -estäjien ala on tulossa suureen räjähdykseen, ja odotetaan, että menestyslääkkeitä tuodaan markkinoille.

Nature-alilehti julkaisi katsauksen PI3K-inhibiittoritutkimuksesta, keräsi tärkeitä havaintoja kliinisessä tutkimuksessa edistääkseen PI3Kα- ja PI3Kδ-estäjien jatkuvaa käyttöä ja tiivisti tämän alan opetukset ja tulevaisuuden mahdollisuudet. Syöpäsolujen kohdentamisen lisäksi uusi näyttö osoittaa PI3K -estäjien mahdollisuuksia syövän immunoterapiassa. Tässä artikkelissa tarkastellaan tärkeitä havaintoja kliinisessä tutkimuksessa PI3Kα- ja PI3Kδ -estäjien käytön lisäämiseksi ja tiivistetään tämän alan opetukset ja tulevaisuuden mahdollisuudet.

Fosfatidyylininositidi-3-kinaasit (PI3K) on solunsisäinen fosfatidyylisinositolikinaasi, jolla on fosfatidylinositolikinaasiaktiivisuus sekä seriini/treoniini (Ser/Thr) -kinaasiaktiivisuus.

PI3K voidaan jakaa kolmeen luokkaan, joista laajimmin tutkittu on I -tyypin PI3K. Tämäntyyppinen PI3K on heterodimeeri, joka koostuu säätelyalayksiköstä p85 ja katalyyttisestä alayksiköstä p110 (PIK3CA -geenin koodaama). Katalyyttisiä alayksiköitä on neljä tyyppiä: α, β, δ ja γ. Niistä a, β ja δ vastaavat p85a-, p85β- tai p55 -alayksiköitä; ja y vastaa p101- ja p84/87 -säätely -alayksiköitä. Sääntelyalayksikössä on SH2 -domeeni, joka voi tunnistaa RTK: iden solunsisäisen kinaasidomeenin ja laukaista katalyyttisen alayksikön p110 aktivaation.

In vitro- ja ksenograftikasvainmallin tutkimuksissa on havaittu, että PI3K-estäjillä on proliferatiivinen vaikutus syöpäsoluihin eikä sytotoksisuus; ei kuitenkaan voida sulkea pois sitä mahdollisuutta, että PI3K -estäjät voivat vaikuttaa kasvainsoluihin ja kasvainsoluihin, angiogeneesiin ja immuunijärjestelmään. Yhdistelmävaikutus aiheuttaa syöpäsolujen kuoleman.

Uusi näyttö osoittaa, että PI3K -estäjät eivät vaadi jatkuvaa antoa. Ajoittainen anto ei ole vain paremmin siedetty, vaan se voi olla myös tehokkaampi syövän vastaisena menetelmänä.

PI3K -estäjien sietokyky on edelleen ongelma. Haittavaikutuksia ovat hyperglykemia, ripuli, immuunijärjestelmään liittyvä toksisuus ja infektio. PI3K -isomeerien selektiivisyyden parantaminen on avain tällaisten estäjien kehittämiseen.

PI3Kα -estäjien kannalta keskeinen kehitys on siedettävimpien lääkeannosten määrittäminen yhdistelmähoidon perusteella rintasyövän herkkyyden lisäämiseksi.

PI3Kδ: n biologinen toiminta on odotettua monimutkaisempi. PI3Kδ: n estäminen in vivo samalla kun havaitaan immuuniaktivaation ja immunosuppression ilmiö, mikä asettaa haasteita PI3Kδ: n pitkäaikaiselle estämiselle tulehduksen ja autoimmuunisairauksien hoidossa. Tällä hetkellä ei ole täysin selvää, johtuvatko nämä haittavaikutukset yhdisteistä, jotka estävät muita PI3K -alatyyppejä, kuten PI3Ky.

Tällä hetkellä PI3Kδ-estäjiä käytetään pääasiassa erilaisten syöpien, mukaan lukien B-solujen pahanlaatuiset kasvaimet ja kiinteät kasvaimet, hoidossa. PI3Kδ: n toiminta B-solujen pahanlaatuisissa kasvaimissa on vahvistettu, mutta sen myrkyllisyyden vuoksi PI3Kδ: n estäjät sijoitetaan hoitovaihtoehdoksi muille uusille lääkkeille ja/tai kemoterapian epäonnistumisille.

Jännittävä tutkimustulos CLL -potilailla on, että haittatapahtumien aiheuttamat hoidon keskeytykset eivät vaikuttaneet negatiivisesti kliiniseen vaikutukseen ja paranivat itse asiassa kokonaiseloonjäämistä. Arvaamme, että ainakin jotkut haittatapahtumat ovat merkkejä isännän immuunivasteen indusoinnista, jota voidaan käyttää kasvaimen vastaisina immuunivaikutuksina.