Roche risdiplam: Parantaa merkittävästi moottorin toimintaa, nopeasti ja jatkuvasti lisätä SMN proteiinitasoa!

Roche ilmoitti äskettäin Virtual Cure SMA Research & Clinical Nursing Conference, että arviointi selkärangan lihasten surkastuminen (SMA) suun huumeiden risdiplam on keskeinen osa SUNFISH tutkimuksen osa 1 hoidon 2-25 vuotta vanha tyyppi 2 tai tyypin 3 2 vuoden tiedot SMA potilaille. Eksploratiivisen tehoanalyysin tulokset osoittivat, että risdiplam paransi merkittävästi motorista toimintaa 24 kuukauden hoidon jälkeen verrattuna luonnonsairauden historiasta.

Lisäksi Roche julkaisi 12 kuukauden alustavat tiedot JEWELFISH-tutkimuksesta. Tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli kaikentyyppinen SMA, jotka olivat aiemmin hoidettu muiden SMA hoitoja ja vaihteli 6 kuukaudesta 60- vuotiaille. 12 kuukauden tiedot osoittivat, että risdiplam- hoidon jälkeen SMA- proteiinitasot nousivat nopeasti ja jatkuvasti. Uusia turvallisuussignaaleja ei havaittu, ja yleiset haittavaikutukset olivat yhdenmukaisia aiemmin hoitamattt...a

risdiplam on suun kautta annettu motorinen neuroni eloonjäämisgeeni 2 (SMN2) splicing modifier, kehitetty hoitoon kaikentyyppisten (tyyppi 1, tyyppi 2, tyyppi 3) SMA. Tällä hetkellä risdiplam n New Drug Application (NDA) tarkistetaan Yhdysvaltain FDA. Tämän vuoden huhtikuun alussa FDA laajensi NDA:n tavoitetoimipäivämäärää 3 kuukaudella elokuun 24. Tarkastelujakson pidentäminen johtuu Rochen toimittamista lisätiedoista, joilla varmistetaan, että laaja valikoima smadiplam- potilaita saa risdiplam- hoitoa.

Jos hyväksytään, risdiplam on ensimmäinen suun kautta lääkitys hoitoon kaikki kolme tyyppiä SMA. Osana yhteistyötään SMA-säätiön ja PTC Therapeuticsin kanssa Roche johti risdiplamin kliinistä kehityshanketta. Jos se hyväksytään, Roche vastaa risdiplamin kaupallistamisesta Yhdysvalloissa.

Levi Garraway, MD, Rochen chief Medical Officer ja johtaja Global Product Development, sanoi: "Nämä 24 kuukauden valmistelevat tiedot ovat erittäin tärkeitä, koska ne ovat samankaltaisia kuin mitä olemme havainneet vuoden hoidon jälkeen SUNFISH tutkimuksessa Osa 2 (osa 2) Tulokset merkitys ovat johdonmukaisia ja tutkimuksen tavoitteena on edustaa monenlaisia reaalimaailman SMA populaatiot. Meitä rohkaisee myös SUNFISH-tutkimuksen ensimmäisessä osassa ja JEWELFISH-tutkimuksessa havaitut SMN-proteiinipitoisuuden kasvu. Nämä tiedot vahvistavat risdiplamin potentiaalia ja mahdollistavat monien SMA:n kanssa monien ihmisten elämän muuttuneen."

SUNFISH tutkimus

SUNFISH on laaja(n=231), lasten ja aikuisten maailmanlaajuinen kaksiosainen tutkimus. Annoksen löytyminen SUNFISH Osa 1 (n =51) sisältää laajan valikoiman potilasryhmiä kyvyttömyydestä istua kävellä ja skolioosi tai yhteinen kontraktue.

SUNFISH-tutkimuksen osassa 1 olevassa eksploratiivisessa tehoanalyysissä moottorin toiminnan arvioinnissa käytetään motorisen toiminnan mittausasteikkoa (Motor Function Measurement, MFM). MFM on tehokas asteikko arvioitaessa hieno ja brutto motorinen toiminta potilailla, joilla on neurologisia sairauksia (mukaan lukien SMA). Se arvioi erilaisia moottorin toimintoja seisomasta ja kävelystä käsien ja sormien käyttöön. Kun risdiplam- valmistetta saaneilla potilailla verrattiin tietoja luotettavaan luonnonhistorian kontrolliryhmään, ne olivat painotetussa analyysissä mfm- kokonaispistemäärän muutos lähtötilanteesta 24 kuukauden aikana (ero: 3,99 pistettä; 95 %: n luottamusväli: 2, 34– 5, 65 ; P<0.0001). even="" small="" changes="" in="" motor="" function="" can="" lead="" to="" meaningful="" differences="" in="" daily="">

Tulokset osoittivat myös, että 4 viikon risdiplam- hoidon jälkeen veren SMN- proteiinitaso nousi keskimäärin 2 kertaa ja säilyi vähintään 24 kuukauden ajan. Tämä vastaa aiemmin raportoituja 12 kuukauden hoitotuloksia. SMN proteiini on läsnä koko kehon ja on välttämätöntä ylläpitää terveitä motorisia neuronien, jotka lähettävät moottorin signaaleja keskushermostoon lihaksia.

Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia SUNFISH- tutkimuksen osassa 2 avohoidossa olevien potilaiden 12 kuukauden tulosten kanssa, mikä osoitti, että risdiplamia saavilla potilailla mfm32- kokonaistulokset olivat merkitsevästi suuremmat lähtötilanteesta kuin lumelääkkeellä (keskimääräinen ero: 1, 55 Pistettä; p = 0, 0156).

Sunfish- tutkimuksessa osassa 1 yleisimmät haittavaikutukset olivat kuume (kuume; 55 %), yskä (35 %), oksentelu (33 %), ylähengitystieinfektio (31 %) ja kylmä (nenänielun tulehdus; 24 %) Ja kurkkukipu (nielun kipu; 22%). Risdiplamia saaneista 51 potilaasta yleisin vakava haittatapahtuma oli keuhkokuume, jota esiintyi kolmella potilaalla. Tähän mennessä ei ole tehty hoitoon liittyviä turvallisuuslöydöksiä, jotka olisivat johtaneet lääkkeiden vieroitukseen.

JEWELFISH-tutkimus

JEWELFISH-tutkimus on saanut potilaan ilmoittautumisen päätökseen (n=174). Tutkimus tehtiin kaikentyyppisillä SMA-potilailla, joita oli aiemmin hoidettu muilla SMA- hoidoilla. Nämä potilaat saavat nyt risdiplamia. Tutkimuksessa arvioidaan turvallisuustietoja ja farmakodynaamisia tietoja. Potilailla, jotka saivat 12 kuukautta risdiplam- hoitoa (n =18), SMN- proteiinin mediaanipitoisuuden havaittiin olevan 2 kertaa suurempi kuin lähtötason. Varhaiset turvallisuusarvioinnit osoittivat, että aiemmin hoitamattomat potilaat olivat turvassa.

Tutkimukseen osallistuneista 174 potilaasta 76 oli saanut Bojianin antisense- lääkettä Spinrazaa (nusinersen) ja 14 potilasta oli saanut Novartisin geeniterapiaa Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). Loput 83 potilasta saivat Rochen kehittämää yhdistettä.

Yleisimmät haittavaikutukset olivat ylähengitystieinfektio (13 %), päänsärky (12 %), kuume (8 %), ripuli (8 %), nenänielutulehdus (7 %) ja pahoinvointi (7 %). Tähän mennessä mikään lääkkeeseen liittyvä turvallisuuslöydös ei ole johtanut siihen, että potilaat vetäytyvät JEWELFISH- tutkimuksesta. Yleiset haittatapahtumat olivat samanlaiset kuin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet smadiplam- hoitoa risdiplam- tutkimuksessa.

risdiplam kemiallinen rakenne (Lähde: medchemexpress.cn)

risdiplam on suun kautta otettava neste, motorisen hermonaolon eloonjäämisgeeni 2 (SMN2), joka on tarkoitettu jatkuvasti lisäämään ja ylläpitämään SMN-proteiinipitoisuuksia keskushermostossa ja perifeerisissä kudoksissa. Yhä useammat kliiniset todisteet osoittavat, että SMA on monijärjestelmäsairaus, ja menetys SMA proteiini voi vaikuttaa moniin kudoksiin ja soluihin ulkopuolella keskushermostoon. Suun kautta annon jälkeen risdiplamin jakautuminen oli systeemistä, mikä voi jatkuvasti lisätä SMN- proteiinipitoisuutta keskushermostossa ja perifeerisissä kudoksissa. Sen on osoitettu parantavan tyypin 1, 2 ja 3 SMA sairastavien potilaiden motorista toimintaa.

risdiplam odotetaan olevan ensimmäinen suun kautta lääkitys hoitoon kaikki kolme tyyppiä SMA. risdiplam on suun kautta nestevalmiste, ja jos se on hyväksytty, lääke on ensimmäinen, joka annetaan potilaille, joilla on SMA kotona. Aiemmin FDA on myöntänyt risdiplam harvinaislääkkeelle pätevyys ja nopeutettu pätevyys.

risdiplamia tutkitaan laajassa SMA:n kliinisessä tutkimushankkeessa. Tutkimukseen osallistuneilla potilailla on vastasyntyneitä 60- vuotiaisiin, mukaan lukien oireellinen potilas ja potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet muita SMA- hoitoja. Tämän kliinisen tutkimushankkeen tarkoituksena on edustaa monenlaisia ihmisiä, joilla on tämä sairaus todellisessa maailmassa, jotta varmistetaan, että kaikki sopivat potilaat voivat saada risdiplam-hoitoa.

Osana jatkuvaa sitoutumistaan SMA-potilaiden hoitoon Roche jätti hakemuksia myös Brasiliassa, Chilessä, Indonesiassa, Venäjällä, Etelä-Koreassa ja Taiwanissa. Hakemus Manner-Kiinassa on tulossa, ja yhtiö toimittaa parhaillaan markkinointihakemuksen Euroopan lääkevirastolle (EMA) ja muille kansainvälisille markkinoille vuoden 2020 puolivälissä suunnitellulla tavalla.

Spinraza: maailman ensimmäinen SMA hoito huumeiden, on hyväksytty Kiinassa

SMA on motorinen neuronisairaus, joka voi aiheuttaa lihasheikkoutta ja surkastumista. Tauti on autosomaalinen resessiivinen geneettinen sairaus, joka johtuu geneettisestä viasta, joka voi vahingoittaa potilaan ympärillä olevia lihaksia. Potilas näyttää pääasiassa lihasatrofiaa ja heikkoutta. Keho menettää vähitellen erilaisia motorisia toimintoja, jopa hengitystä ja nielemistä. SMA on numero yksi tappaja geneettisten sairauksien keskuudessa pikkulasten ja pienten lasten alle 2-vuotiaita. Tauti on suhteellisen yleinen "harvinainen sairaus", jonka esiintyvyys on 1:6000-1:10000 vastasyntyneillä. Mukaan liittyviä raportteja, määrä SMA potilaiden Kiinassa on tällä hetkellä noin 3-5 miljoonaa.

Joulukuussa 2016 Bojianin ja sen kumppanin Ionisin kehittämä Spinraza (nusinersen) hyväksyttiin ja siitä tuli maailman ensimmäinen sma: n hoitoon tarkoitettu lääke. Lääke on antisense oligonukleotidi (ASO), joka annetaan intratekaalisena injektiona, joka toimittaa lääkkeen suoraan selkäytimen ympärillä olevaan aivo-selkäydinnesteeseen( CSF), muuttaa SMN2 pre-mRNA: n liittämistä ja lisää täysin toimivan SMN-proteiinin tuotantoa. Sma: ta sairastavilla potilailla riittämätön SMN-proteiinitaso johtaa selkäytimen motorisen neuronitoiminnan heikkenemiseen. Kliinisissä tutkimuksissa Spinraza- hoito paransi merkittävästi SMA- potilaiden motorista toimintaa.

Toukokuussa 2019 Novartisin geeniterapia Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) hyväksyttiin maailman ensimmäiseksi sma- geeniterapiaksi. Lääke ilmaisee jatkuvasti SMN-proteiinia yhden ja kerta-annoksen laskimonsisäisen infuusion jälkeen taudin prosessin lopettamiseksi, voi ratkaista SMA: n perimmäisen syyn ja sen odotetaan parantavan potilaan elämänlaatua pitkällä aikavälillä.

Kiinan markkinoilla Spinraza hyväksyttiin helmikuun 2019 lopussa 5q selkäydinlihasatrofiaa sairastavien potilaiden hoitoon (5q-SMA). Tämä hyväksyntä tekee Spinraza ensimmäinen lääke hoitoon SMA Kiinan markkinoilla. 5q-SMA on yleisin tyyppi SMA, osuus on noin 95% kaikista SMA tapauksissa. Tämäntyyppinen SMA johtuu mutaatioita SMN1 (motor neuroni survival proteiini 1) geeni kromosomi 5, joten nimi 5q-SMA .