Maailman ensimmäinen rauta harjoittaja kefalosporiini Fetroja sai ensisijaisesti tarkastelun Yhdysvaltain FDA hoitoon ilmansairaan keuhkokuume (NP)!

Japanilainen lääkeyhtiö Shionogi ilmoitti äskettäin, että Yhdysvaltain food and drug administration (FDA) on hyväksynyt uuden antibakteerinen lääke Fetroja (cefiderocol) täydentävä uusi lääkehakemus (SNDA) ja myönsi ensisijainen tarkastelu, ja on nimetty reseptilääke käyttäjämaksu laki (PDUFA) Tavoite päivämäärä on 27 syyskuu 2020. SNDA hakee fetrojalle uuden käyttöaiheen hyväksymistä sellaisten aikuispotilaiden hoitoon, joilla on sairaalan hankkimaa bakteerikeuhkokuume (HABP) ja ventilaattoriin liittyvä bakteerikeuhkokuume (VABP). HABP:tä ja VABP:tä kutsutaan joskus sairaalakeuhkokuumeeksi (NP).

Fetroja on ensimmäinen antibiootti, jolla on rautakantajan toiminto saadakseen viranomaishyväksynnän, joka voi voittaa gramnegatiivisten bakteerien useiden resistenssimekanismien antibiootteja vastaan. Yhdysvalloissa Fetroja hyväksyttiin marraskuussa 2019 vähintään 18- vuotiaiden aikuispotilaiden hoitoon, ja hoitovaihtoehtoja oli rajoitettu tai ei lainkaan seuraavien herkkien gramnegatiivisten mikro-organismien (cUTI, mukaan lukien Pyelonefhritis) aiheuttamien monimutkaisten virtsatieinfektioiden hoitoon. Euroopan unionissa Fetcroja (cefiderocol) hyväksyttiin tämän vuoden huhtikuussa aerobisten gramnegatiivisten bakteerien aiheuttamien infektioiden hoitoon aikuispotilailla (18 vuotta täyttänillä) ja hoitovaihtoehdoilla.

Cefiderocol on maailman ensimmäinen rautakantaja kefalosporiini, joka käyttää bakteerien omaa raudan imeytymistä järjestelmä syöttää bakteerisoluja tavalla samanlainen "Troijan hevonen". Kefiderokolilla on laaja antibakteerinen vaikutus in vitro aerobisten gramaalisenegatiivisen patogeenien laajaa kirjoa vastaan.

Kefiderokolin monikansallisesta seurantatutkimuksesta saatu tieto osoittaa, että kefiderokoli on in vitro aerobisten gramatoristen patogeenien laajaa kirjoa vastaan (mukaan lukien kaikki maailman terveysjärjestön luetellut kolme keskeistä prioriteettipatogeeniä: karbapeneemia resistentit Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, tulenkestävä karbapeneemiresistentti Enterobacteriaceae) ja Stenotrophomonas maltophilia on monenlaisia voimakkaita estävä vaikutuksia. Lisäksi kefiderokoli pystyy myös tuottamaan erilaisia lääkeresistenttejä entsyymejä (kuten laajennettu β-laktamaaasi [ESBL], AmpC β laktamaasia [AmpC], serinekarbapenemaasia ja metallikarbapenemaasia). Näillä bakteereilla on voimakas antibakteerinen vaikutus in vitro.

SNDA perustuu vaiheen III APEKS-NP tutkimuksen tuloksiin. Tämä on kansainvälinen monikeskustutkimus, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, non-inferiority-tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida Gram-positiivisten patogeenien, mukaan lukien sairaalan hankkima bakteerikeuhkokuume (HABP) ja ventilaattoriin liittyvä bakteerikeuhkokuume (VABP), sairaalaan liittyvän keuhkokuumeen (NP) teho ja turvallisuus, mukaan lukien terveydenhuoltoon liittyvä bakteerikuumeko (HCABP). Tutkimuksessa potilaat satunnaistettiin saamaan 1:1- suhde ja saivat kefiderokolia (8 tunnin välein, 2 g laskimoon 3 tunnin kuluessa joka kerta) tai suuriannoksista meropeneemia (8 tunnin välein, 3 tunnin välein joka kerta) Laskimoinfuusio 2g), jotka olivat sairaalahoidossa 7– 14 päivän ajan. Lisäksi kaksi hoitoryhmää annettiin linetsolidia vielä 5 päivän ajan, jotta metisilliinille resistentit Staphylococcus aureus (MRSA) ja Gram-negatiiviset bakteerit kattaisi. Turvallisuutta tutkittiin 28 päivän kuluttua hoidon päättymisestä, ellei vakavia haittavaikutuksia esiintynyt jatkuvasti.

Tulokset osoittivat, että tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtuman, jossa ei ollut alempiarvoisuutta: modifioidussa intent-to-treat (mITT) -populaatiossa 14. kefiderokolihoitoryhmän ja suuren annoksen meropeneemia saaneen hoitoryhmän (ACM) all-cause-kuolleisuus on huonompi kuin alemmuus (ACM: 12,4 %[18/145] vs. 11,6%[17/146]; ero: 0,8, 95%CI: 6,6, 8,2). Lisäksi kefiderokoli saavutti useita keskeisiä toissijaisia päätetapahtumia verrattuna suuriannoksiseen meropeneemiin, mukaan lukien kliiniset tulokset (64,8 % vs. 66,7 %) hoitokäynnin aikana (testi-of-cure, TOC, määritelty 7 päivää hoidon päättymisen jälkeen). ; Ero: -2,0, 95 %CI: -12,5, 8,5) ja mikrobien hävittämisaste (47,6 % vs. 48 %; Ero: -1,4, 95 %CI: -13,5, 10,7), 28 päivän koko syy-kuolleisuus (21,0 % vs 20,5 %; ero: 0,5, 95 %: n luottamusväli: -8,7, 9,8).

Lisäksi tutkimuksen tulokset osoittivat, että muunnetun aikomusryhmän (mITT) tärkeimpien kohdepatogeenien kliininen hoitonopeus oli samanlainen kefiderokoliryhmän ja suuren annoksen meropenem- hoitoryhmän välillä: Klebsiella pneumoniae (64,6 % [31/48] vs. 65,9 % [29/44]; ero: -1,3, 95 %: n luottamusväli: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2 % [12/19] vs. 59,1 % [13/22]; ero: 4,1, 95 %CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7 % [16/24] vs. 70,8 % [17/24]; ero: 4,2, 95 %CI: -30,4, 22,22,1 0), Bowman immobile Bacillus (52,2 % [12/23] vs. 58,3 % [14/24]; ero: -6,2, 95 % CI: -34,5, 22,2).

Tutkimuksessa ei havaittu muita turvallisuussignaaleja. Haittavaikutusten ilmaantuvuus (TEAE) oli samanlainen kefiderokoliryhmän ja suuren annoksen meropeneemia saaneen hoitoryhmän välillä: TEAE (87,8 % vs. 86,0 %), vakavia haittavaikutuksia hoidon aikana (SAE: 36,5 % vs. 30,0 %), huumeisiin liittyvä SAE (2,0 % vs. 3,3 %), TEAE:n aiheuttaman hoidon keskeyttäminen (8,1 % vs 9,3 %), kuolemaan johtava TEAE (26,4 % vs 23,3 %).

kefiderokolimolekyylirakennekaava (Lähde: eBiokemikaalit)

Vaikuttava lääkeaine Fetroja on kefiderocol, joka on uudentyyppinen rautakantaja kefalosporiini, joka on ainutlaatuinen mekanismi tunkeutuu solukalvon Gram-negatiivisia bakteereja (mukaan lukien monilääkeresistenttejä bakteereja) ja on kyky voittaa karbapeneemit. Ainutlaatuinen kyky kolme pääasiallista mekanismia lääkeresistenssin (muuttunut porin kanavat, inaktivaatio β-laktamaasin, ja liiallinen tuotanto efflux pumput). Kefiderokoli sitoutuu rautarautaan ja kulkeu aktiivisesti bakteerisoluihin solukalvon ulkokalvon kautta bakteerirautan kuljetusproteiinin kautta. Tämä Troijan hevonen strategia mahdollistaa kefiderokolin saavuttaa suurempia pitoisuuksia bakteerisolujen periplasmassa, sitoutuu penisilliiniä sitovia proteiineja periplasminen tilaa ja estää bakteerisolujen seinämän synteesiä.

In vitro - tutkimukset ovat osoittaneet, että kefiderokolilla on voimakasta vaikutusta kaikkiin Gram- negatiivisiin bakteereihin, joilla on Maailman terveysjärjestön (WHO) määrittelemä ensisijainen prioriteetti, mukaan lukien tärkeimmät karbapeneemia resistentit grastinegatiiviset ei-fermentatiiviset Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, tulenkestävät karbapeneemit resistentit Enterobacteriaceae. kefiderokolia kehitetään käytettäväksi sairauksissa, joissa kuolleisuus on korkea ja joilla on vakavia täyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita.

Antibioottiresistenssi on terveystaakka, johon on puututtava kiireellisesti. Pelkästään Yhdysvalloissa ja Euroopassa kuolee vuosittain 56 000 ihmistä antibioottiresistentteihin infektioihin. Jos toimenpiteitä ei toteuta, 10 miljoonaa ihmistä kuolee vuosittain antibioottiresistentteihin infektioihin, ja vuoteen 2050 mennessä maailmanlaajuinen taloudellinen taakka on 100 biljoonaa dollaria.

Perustuu ainutlaatuiseen tapaan tunkeutua gramnegatiivisten bakteerien soluseinään ja kyky voittaa bakteerien useat resistenssimekanismit antibiooteille, Fetroja auttaa täyttämään erittäin tärkeän täyttämättömän lääketieteellisen tarpeen sen käynnistämisen jälkeen.