Bardoxolone, uusi oraalinen Nrf2-aktivaattori, hakee listalle EU:ssa!

Reata Pharma on kliinisen vaiheen biofarmaseuttinen yritys, joka on sitoutunut kehittämään innovatiivisia hoitoja molekyylipoluilla, joihin liittyy solujen aineenvaihdunta ja tulehduksen säätely vakavien tai hengenvaarallisten sairauksien hoitoon. Yhtiö ilmoitti äskettäin jättäneensä myyntilupahakemuksen (MAA) bardoksolonimetyylille (bardoksoloni) Euroopan lääkevirastolle (EMA): Alportin oireyhtymän aiheuttaman kroonisen munuaissairauden (CKD) hoitoon. Tämän vuoden huhtikuussa Yhdysvaltain FDA on hyväksynyt bardoksolonin uuden lääkehakemuksen (NDA) ja tarkastelee parhaillaan NDA:ta standardin tarkistusaikataulun mukaisesti. Reseptilääkkeiden käyttäjämaksulain (PDUFA) tavoitepäivä on 25.2.2022.

Bardoksoloni on tutkittava, kerran päivässä otettava oraalinen Nrf2-aktivaattori. Nrf2 on transkriptiotekijä, joka voi indusoida useita molekyylireittejä, jotka palauttavat mitokondrioiden toiminnan, vähentävät oksidatiivista stressiä ja estävät tulehdusta edistäviä signaaleja ja edistävät tulehduksen regressiota. Yhdysvalloissa bardoksolonille myönnettiin harvinaislääkeluokitus (ODD) Alportin oireyhtymän ja autosomaalisen dominantin polykystisen munuaissairauden (ADPKD) hoitoon; Euroopan unionissa bardoksolonille myönnettiin myös ODD Alportin oireyhtymän hoitoon.

Alportin oireyhtymä on perinnöllinen nefriitti, joka vaikuttaa pääasiassa munuaisiin. Sairaus on hengenvaarallinen sairaus, eikä siihen ole vielä hyväksyttyä hoitoa. Jos se hyväksytään, bardoksolonista tulee ensimmäinen Alportin oireyhtymän hoito. Lääkemarkkinatutkimustoimiston EvaluatePharman vuoden alussa julkaiseman ennusteraportin mukaan bardoksolonin varhaisen myynnin odotetaan olevan hyvin pientä, mutta se saavuttaa nopeasti raskaan sarjan (1 miljardi dollaria) aseman vuonna 2024. arvioitu myynti 1,12 miljardia Yhdysvaltain dollaria, 2026 Se kiihtyy edelleen 2,5 miljardiin dollariin vuoden aikana.

Warren Huff, Reatan toimitusjohtaja, sanoi:"Tällä hetkellä Yhdysvaltain ja Euroopan sääntelyvirastot tarkastelevat bardoksoloni NDA:ta ja MAA:ta. Olemme ottaneet tärkeän askeleen kohti bardoksolonin tuomista potilaille, joilla on Alportin oireyhtymän aiheuttama CDK. Olemme ottaneet tärkeän askeleen. Odotan innolla työskentelyä FDA:n ja EMA:n kanssa tarkistusprosessin aikana. Alportin oireyhtymä on yksi nopeimmin kasvavista CKD-tyypeistä ja todella tuhoisa sairaus potilaille ja heidän perheilleen. Jos bardoksoloni hyväksytään, siitä voi tulla ensimmäinen. Alportin oireyhtymän hoitoon käytettävä lääke voi hidastaa potilaiden munuaissairauden etenemistä."

bardoksolonimetyylin molekyylirakenne

bardoksoloni MAA perustuu CARDINAL-vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen teho- ja turvallisuustietoihin. Tämä on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu tutkimus, johon otettiin mukaan 157 potilasta, joilla oli Alportin oireyhtymän aiheuttama CKD noin 50 tutkimuspaikassa Yhdysvalloissa, Euroopassa, Japanissa ja Australiassa. Tutkimuksessa potilaat jaettiin satunnaisesti suhteessa 1:1 ja he saivat suun kautta bardoksolonia tai lumelääkettä kerran päivässä. Tutkimuksen toisen vuoden ensisijainen päätetapahtuma oli muutos arvioidussa glomerulussuodatusnopeudessa (eGFR) lähtötasosta 100 viikon hoidon jälkeen. Keskeinen toissijainen päätetapahtuma on eGFR:n muutos lähtötasosta viikolla 104 (4 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen toisena hoitovuonna).

Tulokset osoittivat, että 100. ja 104. viikolla bardoksolonihoitoryhmän potilaiden munuaisten toiminta parani tilastollisesti merkitsevästi lumelääkeryhmään verrattuna eGFR-mittauksella. Tässä tutkimuksessa bardoksoloni oli hyvin siedetty ja sen turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin aikaisemmissa tutkimuksissa havaittu. Raportoidut haittatapahtumat (AE) olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Lumehoitoa saaneisiin potilaisiin verrattuna yleisimmät haittatapahtumat bardoksolonia saaneilla potilailla olivat lihaskrampit ja kohonneet transaminaasiarvot.

Alportin oireyhtymä on harvinainen perinnöllinen CKD, joka johtuu mutaatioista tyypin IV kollageenia koodaavassa geenissä. Tyypin IV kollageeni on munuaisen glomeruluksen tyvikalvon tärkein rakennekomponentti. Alportin oireyhtymä vaikuttaa lapsiin ja aikuisiin. Potilaan munuaiset menettävät vähitellen kykynsä suodattaa jätettä verestä. Tämä voi johtaa loppuvaiheen munuaissairauteen (ESKD), joka vaatii kroonista dialyysihoitoa tai munuaisensiirtoa. Vakavimpia sairaustyyppejä sairastavista potilaista dialyysitaajuus on noin 50 % 25-vuotiaana, noin 90 % 40-vuotiaana ja noin 100 % 60-vuotiaana. Alportin oireyhtymäsäätiön (Alportin oireyhtymä) mukaan Foundation), Alportin oireyhtymä vaikuttaa noin 30 000–60 000 ihmiseen Yhdysvalloissa. Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä lääkettä Alportin oireyhtymän aiheuttaman CKD:n hoitoon.

Tällä hetkellä bardoksolonin markkinointisovellusta Alportin oireyhtymän aiheuttaman kroonisen taudin hoitoon tarkastelevat Yhdysvaltain ja Euroopan sääntelyvirastot. CARDINAL-vaiheen 3-tutkimuksen lisäksi bardoksoloni arvioi parhaillaan ADPKD-potilaiden hoitoa FALCON-vaiheen 3-tutkimuksessa ja krooninen sairauspotilaita, joilla on nopean etenemisen riski MERLIN-vaiheen 2 -tutkimuksessa.

Lisäksi Kyowa Kirin sai bardoksoloniluvan Reatalta ja jätti tämän vuoden heinäkuussa hakemuksen Alportin oireyhtymän hoitoon Japanissa. Tällä hetkellä Concord Kylin arvioi myös bardoksolonia diabeettisen nefropatian (DKD) hoidossa AYAME Phase 3 -tutkimuksessa. Tähän mennessä vaiheen 2 tutkimuksessa bardoksolonista ADPKD:n, IgA-nefropatian, fokaalisen segmentaalisen glomeruloskleroosin ja tyypin 1 diabeteksen aiheuttamien kroonisten munuaissairauksien hoidossa on saavutettu myönteisiä tuloksia.