Blueprint / CStone KIT -inhibiittori Ayvakit (avapritinibi): Remission kokonaismäärä 75%!

CStone&# 39: n yhteistyökumppani Blueprint Medicines on tarkkuuslääkeyhtiö, joka keskittyy geneettisesti määriteltyyn syöpään, harvinaisiin sairauksiin ja syöpäimmunoterapiaan. Äskettäin Blueprint Medicines ilmoitti American Association for Cancer Research (AACR) 2021: n vuosikokouksessa tiedot kohdennetusta syöpälääkkeestä Ayvakit (avapritinib) pitkälle edenneen systeemisen mastosytoosin (SM) rekisteröintivaiheen 2 PATHFINDER kliinisten tutkimusten tietojen hoidossa. Ayvakit on voimakas ja selektiivinen D816V-mutaatiopaketin (SM: n tärkein ajuri) estäjä ja sitä kehitetään parhaillaan pitkälle edenneen ja ei-edenneen SM: n hoitoon.

PATHFINDER-tutkimuksen ennalta määritetyssä välianalyysissä tietojen päättymispäivästä 23. kesäkuuta 2020 alkaen 32 potilasta, jotka saivat 200 mg: n aloitusannoksen kerran päivässä, voidaan arvioida sen tehokkuuden suhteen. Rekisteröinnin päätepiste perustuu keskuksen tarkistamaan kokonaisvasteeseen (ORR) ja vasteen kestoon (DOR). ORR määritellään täydelliseksi remissioksi, osittaiseksi remissioksi tai perifeerisen verenkuvan (CR / CRh) täydellisen tai osittaisen palautumisen kliiniseksi parantamiseksi. Kaikki ilmoitetut kliiniset remissiot vahvistettiin. Yhdessä Phase 1 EXPLORER -tutkimuksen tulosten kanssa nämä tiedot tukevat Blueprint&# 39: n sääntelysovellusta Ayvakitille pitkälle edenneen SM: n hoidossa, jota tarkastellaan Yhdysvalloissa ja Euroopassa.

Kaiken kaikkiaan 32 potilaasta, joilla oli arvioitavissa oleva teho, seuranta-ajan mediaani oli 10,4 kuukautta, ORR oli 75% (95%: n luottamusväli: 57%, 89%) ja 19% potilaista saavutti CR / CRh-arvon. Mediaaniaika hoidosta remissioon oli 2 kuukautta, mediaanihoito CRH: n saavuttamiseen oli 5,6 kuukautta ja mediaaniseurannan 10,4 kuukautta. Kaikki remissiot jatkuivat. Nämä tiedot osoittavat, että helpotus syvenee jatkuvasti ajan myötä EXPLORER-kokeen mukaisella nopeudella.

Lisäksi Ayvakit on osoittanut vahvoja ja pitkäaikaisia ​​terapeuttisia hyötyjä useissa kliinisessä aktiivisuuden arvioinnissa. Uusissa potilastiedotustiedoissa (PRO), mitattuna pitkälle edenneen systeemisen mastosytoosi-oireiden arviointiasteikolla, potilaiden kokonaisoireiden pisteet 40 viikon Ayvakit-hoidon jälkeen laskivat tilastollisesti merkitsevästi (p< 0,001).="" euroopan="" syöväntutkimus-="" ja="" hoitojärjestön="" elämänlaatukyselylomakkeella="" mitattuna="" ayvakit-hoidon="" jälkeen="" potilaiden="" ilmoittama="" elämänlaatu="" on="" parantunut="" merkittävästi.="" erilaisten="" syöttösolujen="" kuormitusmittausten="" avulla="" ayvakit="" osoitti,="" että="" seerumin="" tryptaasi,="" luuytimen="" syöttösolut,="" kit="" d816v-alleelikuormitus="" ja="" pernan="" tilavuus="" vähenivät="">

Aiemmin julkistettujen tietojen mukaisesti 62 PATHFINDER-tutkimukseen osallistunutta potilasta sietivät Ayvakitia hyvin, ja useimmat haittatapahtumat (AE) raportoitiin asteikolla 1 tai 2. Yleisimpiä haittatapahtumia (≥15%) olivat perifeerinen ödeema, periorbitaalinen ödeema, trombosytopenia , anemia, neutropenia, ripuli, pahoinvointi, oksentelu ja uupumus. Kolme potilasta (5%) lopetti Ayvakit-hoidon hoitoon liittyvien haittatapahtumien takia, ja useimmat potilaat (84%) saivat edelleen hoitoa tietojen katkaisupäivänä.

Daniel DeAngelo, MD, Dana-Farber Cancer Institutein leukemiaosaston johtaja, sanoi:" Nämä tiedot lisäävät Ayvakitin potentiaalia parantaa pitkälle edenneen systeemisen mastosytoosin (SM) potilaiden hoidon tasoa, joka on muoto syöttösolujen tunkeutumisesta, joka johtaa elimiin. Tauti, jolle on ominaista vaurio. Nopea ja pitkäaikainen vastaus moniin indikaattoreihin, kuten syöttösolukuormitus, potilaan ilmoittamat oireet ja elämänlaatu, rohkaisee minua erittäin hyvin. Lisäksi Ayvakit on hyvin siedetty, ja vain 5% potilaista kärsii hoitoon liittyvästä lääkityksen lopettamisesta haittatapahtumien takia. Koska Ayvakit voi valikoivasti kohdistaa taudin avaintekijöitä, lääke voi muuttaa perustavanlaatuisesti edenneen SM-potilaan hoitomahdollisuuksia."

Ayvakitin aktiivinen farmaseuttinen ainesosa on avapritinibi, joka voi selektiivisesti ja voimakkaasti estää KIT- ja PDGFRA-mutanttikinaaseja. Lääke on tyypin I estäjä, joka on suunniteltu kohdistamaan aktiivinen kinaasikonformaatio; kaikki onkogeeniset kinaasit signaalivat tämän konformaation kautta. Avapritinibillä on osoitettu olevan laaja valikoima estäviä vaikutuksia GIST: ään liittyviin KIT- ja PDGFRA-mutaatioihin, mukaan lukien voimakas aktiivisuus silmukka-mutaatioita vastaan, jotka liittyvät resistenssiin nykyisin hyväksytyille terapioille.

Verrattuna hyväksyttyihin monikinaasi-inhibiittoreihin avapritinibi on merkittävästi selektiivisempi KIT: lle ja PDGFRA: lle kuin muut kinaasit. Lisäksi avapritinibi on suunniteltu ainutlaatuisesti sitoutumaan selektiivisesti D816-mutaatiopakettiin ja estämään sitä, mikä on yleinen sairauden kuljettaja noin 95%: lla potilaista, joilla on systeeminen mastosytoosi (SM). Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että avapritinibi voi voimakkaasti estää KIT D816V: tä subnanomolaarisella teholla ja sillä on minimaalinen kohteen ulkopuolella oleva aktiivisuus.

Yhdysvalloissa, Euroopan unionissa ja Kiinassa avapritinibi hyväksyttiin tammikuussa 2020, syyskuussa 2020 ja huhtikuussa 2021 (Ayvakit, Ayvakyt) hoitamattomien PDGFRA-eksonimutaatioiden (mukaan lukien PDGFRA D842V -mutaatiot) tai metastaattisten aikuispotilaiden hoidossa. maha-suolikanavan stroomakasvaimen (GIST). On syytä mainita, että Ayvakit on ensimmäinen tarkkuushoito, joka on hyväksytty GIST: lle, ja ensimmäinen lääke, jolla on korkea aktiivisuus GIST: ää vastaan ​​ja mutaatio PDGFRA-geenin eksonissa 18.

Ei kauan sitten, NMPA hyväksyi CStone Pharmaceuticalsin toisen tarkkaan kohdennetun lääkkeen, Gavreton (pralsetinibi) paikallisesti edenneelle tai metastaattiselle ei-pienisoluiselle keuhkosyövälle, joka oli aiemmin saanut platinaa sisältävää kemoterapiaa transfektion uudelleenjärjestämisen (RET) geenifuusio-positiiviseksi ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. (NSCLC) Aikuisten potilaiden hoito. Tämä merkitsee China&# 39: n ensimmäisen selektiivisen RET-estäjän hyväksyntää ja myös CStone Pharmaceuticalsin ensimmäisen kaupallisen lanseerauksen.

Sekä avapritinibi että pralsetinibi ovat kohdennettuja lääkkeitä, jotka on kehittänyt Blueprint Medicines. Ensimmäinen on KIT / PDGFRA-kinaasin estäjä ja jälkimmäinen on voimakas RET-estäjä. Kesäkuussa 2018 CStone Pharmaceuticals pääsi yksinoikeus- ja lisenssisopimukseen Blueprint Medicines -yhtiön kanssa ja hankki kolmen lääkeehdokkaan, mukaan lukien avapritinibin ja pralsetinibin, kehitys- ja kaupallistamisoikeudet Suur-Kiinassa (Manner, Hong Kong, Macao, Taiwan).