Inhibiittori Lupkynis: Biopsiatyypistä riippumatta se parantaa munuaisten remissiota!

Aurinia Pharma on biofarmaseuttinen yritys, joka on erikoistunut innovatiivisten munuais- ja autoimmuunisairauksien hoitomuotojen kehittämiseen. Äskettäin yhtiö ilmoitti National Kidney Foundationissa (NKF) vuoden 2021 kevään kliinisessä kokouksessa suun kautta otettavan Lupkynisin (voklosporiinin) lääkkeen tehokkuustiedoista lupus-nefriitin (LN) hoidossa kahdessa kliinisessä tutkimuksessa, AURA-LV ja AURORA 1 . Tulokset osoittivat, että taudin etenemisestä diagnoosin aikaan Lupkynisillä on potentiaalia parantaa munuaisten remissiota. Verrattuna mykofenolaattimofetiiliin (MMF) ja pieniannoksiseen oraaliseen kortikosteroidihoitoon, Lupkynis yhdistettynä MMF: ään ja pieniannoksiseen oraaliseen kortikosteroidihoitoon tuotti terapeuttista hyötyä biopsian alaryhmässä.

Lupus-nefriitti (LN) on yksi vakavimmista ja yleisimmistä autoimmuunisysteemisen lupus erythematosuksen (SLE) komplikaatioista. Se voi aiheuttaa peruuttamattomia munuaisvaurioita ja lisätä merkittävästi munuaisten vajaatoiminnan, sydäntapahtumien ja kuoleman riskiä. MMF: ää ja pieniannoksisia oraalisia kortikosteroideja pidetään hoidon standardina (SoC) LN: n hoidossa. Tammikuussa 2021 Yhdysvaltain FDA hyväksyi Lupkynisin ja siitä tuli ensimmäinen oraalinen hoito LN: n hoitoon. Lääkeindikaatiot ovat: yhdistettynä taustalla olevaan immunosuppressiiviseen hoitosuunnitelmaan aikuispotilaiden, joilla on aktiivinen LN.

Konferenssin puhuja, Columbian yliopiston Irvine Medical Centerin Lupus-keskuksen perustaja ja johtaja sekä reumakliinisten tutkimusten johtaja Anca D.Askanase, MD, sanoi:" LN-potilaat viivästyttävät toisinaan diagnoosia ja usein epätäydellistä vastetta hoitoon lisää munuaisvaurioita. Ja muiden sairauksien komplikaatioiden mahdollisuus. Nämä tiedot tukevat Lupkyniksen potentiaalia tärkeänä välineenä LN: n hallitsemiseksi taudin luokittelusta riippumatta."

AURA-LV-tutkimuksen ja AURORA 1 -tutkimuksen 532 potilaan tiedot integroitiin LN-biopsian luokituksen täydelliseen munuaisten vasteeseen (CRR) liittyvään post-hoc-analyysiin. AURA-LV-tutkimus ja AURORA 1 -tutkimus ovat suunnittelu- ja potilasjoukossa samanlaisia. Kahden tutkimuksen tiedot ovat potilailta, joita hoidettiin suositellulla 23,7 mg Lupkynis -annoksella kahdesti päivässä (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) tai vastaavalla lumelääkkeellä (AURA-LV n=88, AURORA 1 n=178), käytetään yhteenvetoanalyysiin. Lupus-nefriitti (LN) voidaan jakaa kuuteen tyyppiin sen patologisten muutosten mukaan: tyypistä I tyyppiin VI ja ennuste hyvästä huonoon.

Yhdistetty analyysi osoitti, että Lupkynis-ryhmän ja lumelääkeryhmän kerroinsuhteet (OR) CRR: n suhteen olivat: 4,26 puhtaalla tyypin III potilaalla (p=0,0054), 2,59 puhtaalla tyypin IV potilaalla (p=0,0005) ja puhtaat tyypin V potilaat Se oli 1,5 (p=0,4090), 2,68 (p=0,0166) potilailla, joilla oli sekatyyppisiä III / IV ja V.Arvo 1 tai suurempi osoittaa, että Lupkynis on parempi kuin lumelääke. Puhdas tyyppi V on vähiten yleinen, 75 potilaalla 2 tutkimuksessa. Näiden kahden kliinisen tutkimuksen tarkoituksena ei ole havaita merkittäviä eroja kahden hoitoryhmän välillä biopsian luokittelun avulla.

LN on SLE: n aiheuttama vaikea munuaistulehdus, joka edustaa SLE: n vakavaa etenemistä. Ellei sitä hallita tehokkaasti, se voi aiheuttaa pysyviä ja peruuttamattomia kudosvaurioita munuaisissa, mikä johtaa loppuvaiheen munuaissairauteen (ESRD), joka on hengenvaarallinen.

Joulukuussa 2020 Yhdysvaltain FDA hyväksyi GlaxoSmithKline-vasta-ainelääkkeen Benlysta (belimumabi) ja siitä tuli ensimmäinen lääke LN: n hoitoon. Tämä lääke sopii aikuisten potilaiden, joilla on aktiivinen LN, hoitoon ja jotka saavat tavanomaista hoitoa. Benlysta hyväksyttiin markkinointiin vuonna 2011 ja se on ensimmäinen uusi lääke, joka on hyväksytty systeemisen lupus erythematosuksen (SLE) hoitoon viimeisten 50 vuoden aikana. Kiinassa Benlysta (Benlysta, belimumabi injektiota varten) hyväksyttiin heinäkuussa 2019. Koska maailman&# 39: n ensimmäinen biologinen aine hyväksytty SLE: n hoitoon, Britton on hyväksytty Kiinassa yhdistettäväksi tavanomaiseen hoitoon, joka on sopii aktiivisille ja autoantivasta-positiivisille SLE-potilaille, joilla on edelleen korkea tautiaktiivisuus tavanomaisen hoidon perusteella.

Lupkynis on ensimmäinen oraalinen lääke LN: n hoitoon. Keskeisessä kliinisessä tutkimuksessa potilaat, jotka saavat Lupkynis-valmistetta yhdistettynä tavanomaiseen hoitoon (SoC), saavuttavat munuaisten remission yli kaksi kertaa todennäköisemmin kuin tyypillistä SoC-hoitoa saavat potilaat, ja virtsan proteiini-kreatiniinisuhteen (UPCR) lasku on korkeampi kuin tyypillistä SoC-hoitoa saavilla potilailla. SoC kohtelee potilaita kahdesti. UPCR on standardimittausmenetelmä, jota käytetään munuaisproteiinipitoisuuksien seuraamiseen. Varhainen interventio ja munuaisten remissio liittyvät parempiin pitkän aikavälin tuloksiin ja peruuttamattomien munuaisvaurioiden ehkäisyyn. Lupkynis-hoitoa saaneilla potilailla vaste oli parempi kaikissa tutkitun LN-immuuniaktiivisuusluokan parametreissa.

voklosporiinirakenne (kuvalähde: Aurinia)

voklosporiini on uusi ja luokkansa paras kalsineuriinin estäjä (CNI), jolla on kliinisiä tietoja yli 2600 potilaasta useissa käyttöaiheissa. voklosporiini on immunosuppressantti, jolla on synergistinen ja kaksoisvaikutusmekanismi. voklosporiini stabiloi munuaisten podosyytit estämällä kalsineuriinia (CN), estämällä IL-2: n ilmentymisen ja T-solujen välittämän immuunivasteen. Perinteiseen CNI: hen verrattuna voklosporiinilla on ennustettavampi farmakokineettinen ja farmakodynaaminen suhde (lääkeaineen terapeuttista seurantaa ei ehkä tarvita), lisääntynyt teho (verrattuna syklosporiiniin a) ja parantunut aineenvaihduntaprofiili.

Rakenteellisesti voklosporiini on syklosporiini A: n (syklosporiini A) analogi, jossa on ylimääräinen yksiketjuinen hiilen jatke kaksoissidoksella (ene-sidos) yhden hiilen ketjussa. voklosporiini sitoutuu syklofiliini A: han (syklofiliini A) muodostaen heterodimeerikompleksin, joka sitten sitoutuu ja estää kalsineuriinia immunosuppressiivisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Voklosporiinin ja syklosporiini A: n sitoutumisaffiniteetti ihmisen syklofiliiniproteiiniin on ekvivalentti, mutta voklosporiinin etyleeninen sivuketju voi sitoutuneena aiheuttaa kalsineuriinin rakenteellisia muutoksia, mikä voi johtaa tehostettuun immunosuppressiiviseen aktiivisuuteen.

Lupus-nefriitin (LN) lisäksi Aurinia kehittää myös voklosporiini-silmätippoja (VOS) kuivan silmän (DES) hoitoon. Tällä hetkellä DES: n hoitoon on 3 FDA: n hyväksymää reseptilääkettä, joista kaksi on CNI. VOS: lla on potentiaalia parantaa DES: n hoitoa vähentämällä aikaa DES-oireiden ja merkkien objektiivisen ja subjektiivisen helpotuksen saavuttamiseksi.