Eli Lilly LOXO- 305 on osoittanut vahvaa tehoa CLL/ SLL- potilaiden hoidossa, joilla on kovalenttisia BTK- estäjiä!

Loxo Oncology, onkologian yritys Eli Lillyn alla, ilmoitti äskettäin kohdennetusta syöpälääke LOXO-305: stä kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) ja pienisoluisen lymfooman hoitoon American Society of Hematologyn (ASH) 62. SLL) Viimeisimmät tiedot maailmanlaajuisesta vaiheen 1/2 BRUIN- kliinisestä kokeesta. LOXO- 305 on Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä.

Tiedot osoittavat, että CLL/ SLL- potilailla, jotka ovat aiemmin saaneet BTK: n estäjähoitoa, kokonaisvaste (ORR) on 62%, ja potilailla, joiden seuranta on 10 kuukautta tai pidempi, ORR nousee 84%: iin aiemmasta BTK: sta riippumatta ORR on yhdenmukainen estäjän vieroitushoidon tai BTK- mutaatiotilan kanssa. Samanlaisia orr- aineita havaittiin potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet kaikenlaisia saatavilla olevia hoitoja (kemoterapia, CD20- vasta- aineet, BTK: n estäjät, BCL2: n estäjät, PI3Kδ- estäjät). Potilaista, joiden tila on uusittu, 94 prosenttia on edelleen remissiossa ja heitä hoidetaan edelleen.

Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerin CLL-ohjelman johtaja Anthony Mato sanoi: "ASH: llä julkaistut tiedot paljastavat, että LOXO-305 on voimakkaasti esikäsitelty (voimakkaasti esikäsitelty) ) On rohkaiseva ja johdonmukainen turvallisuus ja tehokkuus potilailla, joilla on CLL ja SLL, riippumatta aiemmista hoidoista, syy näiden hoitojen keskeyttämiseen tai onko resistenssimutaatioita. Potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet kovalenttia BTK- estäjähoitoa Koska tarvitsemme yhä enemmän uusia hoitoja, LOXO- 305 voi antaa meille mahdollisuuden jatkaa saman biologisen lääkeluokan potilaiden hoitoa ennen monimutkaisempia hoitoja."

Loxo Oncologyn johtava lääketieteellinen johtaja David Hyman sanoi: "LOXO-305-tiedot ylittävät edelleen odotuksemme, ja olemme erittäin innoissamme siitä, mitä nämä tiedot tarkoittavat CLL- ja SLL-potilaille. Nämä uudet tiedot vahvistavat edelleen väitöskirjaamme siitä, että tämä Lääkkeen palautuva sitoutumistila, korkea sektiivisyys ja vahva farmakologia tarjoavat eriytetyn hoitovaihtoehdon B-solun leukemialle ja lymfoomalle. Odotamme innolla hankkeen kolmannen vaiheen käynnistäminen vuonna 2021."

ASH:n vuosikokouksessa julkistettuja keskeisiä tietoja ovat: tutkimukseen otettiin 27.9.2020 mennessä yhteensä 323 potilasta, mukaan lukien 170 CLL/SLL-potilasta, 61 manttelisolulymfoomapotilasta (MCL) ja 26 Fahrenheit-jättipalloa Albuminemiapotilaat (WM) ja 66 potilasta, joilla oli muita B-solulymfoomiapotilaita. CLL/ SLL- potilaat ovat aiemmin saaneet 3 hoitovaihtoehdon mediaania, 86% BTK: n estäjähoitoa, 90% CD20- vasta- ainehoitoa, 82% solunsalpaajahoitoa, 34% venetoclaxia (BCL- 2 inhibitiolääke) hoitoa, 21% SAI PI3K- estäjää, 6% sai kansallista CAR- T- hoitoa ja 2% sai allogeenista elinsiirtoa.

Annoksen suurentamisvaiheen farmakokineettinen analyysi osoitti, että annossuhdealtistus oli yhdenmukainen koko annosalueella 25– 300 mg vuorokaudessa, ja potilaiden ja potilaiden välillä oli vähäinen vaihtelu. Koko annosvälin aikana vähintään 100 mg: n annos kerran vuorokaudessa ylitti BTK IC90 - tavoitekattavuutensa. Hoitovaste havaittiin ensimmäisestä annostasosta alkaen.

ASH: n tehotiedot perustuvat tutkimuksen remissioarviointiin. Kaikilla annostasoilla hoidetuista 139 CLL/ SLL- potilaasta 88 oli remissiossa, mukaan lukien 69 osittaista remissiota (PR), 19 osittaista remissiota lymfosyytillä (PR- L), 45 vakaata sairautta (SD), yksi etenevä tautitapaus (PD) ja 5 tapausta lopetettiin ennen ensimmäistä tehon arviointia ja niitä pidettiin arvottamattomina (NE). Tulokset osoittivat, että kokonaisvaste (ORR) oli 63% (95%CI: 55- 71).

ORR on yhdenmukainen CLL/ SLL- potilaiden eri alaryhmissä, mukaan lukien: (1) 121 BTK: n esihoitoa saavasta potilaasta, joiden teho oli arvioitavissa, ORR oli 62% (95%CI: 53- 71), jota seurattiin 10 kuukauden ajan Tätä pidempien potilaiden ORR nousi 84%: iin (21/ 25). Ajan myötä vasteen syveneminen on yhdenmukaista muiden BTK: n estäjien kanssa, mikä osoittaa, että LOXO- 305: n kokonaisteho kasvaa edelleen jatkotoimilla. (2) Orr potilailla, jotka aiemmin lopettivat kovalenttiset BTK: n estäjät taudin etenemisen vuoksi (67%[53/ 79]), oli samanlainen kuin potilailla, jotka lopettivat hoidon toksisuuden tai muiden syiden vuoksi (52%[22/ 42]). (3) BTK C481 - mutaatiota (71% [17/ 24]) sairastavien potilaiden ORR on samanlainen kuin potilailla, joilla ei ole BTK C481 - mutaatiota (66%[43/ 65]). (4) ORR oli 69% (27/ 39) potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet solunsalpaajahoitoa, kovalenttisia BTK: n estäjiä ja BCL- 2: n estäjiä. (5) ORR oli 58% (7/ 12) potilailla, jotka olivat aiemmin saaneet kaikkia 5 CLL/ SLL- hoitoa (mukaan lukien solunsalpaajahoito, kovalenttiset BTK- estäjät, BCL- 2: n estäjät, PI3K- estäjät) . (6) Orr oli 79% (22/ 28) 28 potilaasta, joilla oli 17p: n poisto, TP53- mutaatio tai molemmat.

Tietojen katkaisupäivästä lähtien 88% CLL/ SLL- potilaista saa edelleen LOXO- 305- hoitoa. Tehoa voidaan arvioida. CLL/ SLL- potilaiden seuranta- ajan mediaani on 6 kuukautta. Niistä 88 potilaasta, joilla oli CLL/ SLL remissiossa, lukuun ottamatta 5 potilasta (4 tapausta eteni, 1 tapaus PR ja päätti lopettaa elinsiirron), loput saavat edelleen hoitoa. Remissiopotilaat, joiden seuranta-aika oli pisin, jatkoivat hoitoa 17, 8 kuukauden ajan.

Kokouksessa julkaistu raportti antoi turvallisuustietoja koko bruin-tutkimuspopulaatiosta. Tähän tutkimukseen ilmoittautuneista 323 potilaasta yleisimmät haittatapahtumat olivat väsymys (20%), ripuli (17%) ja ruhje (13%). Lisäksi BTK: n estäjiin yleensä liittyviä kahta haittatapahtumatyyppiä, nimittäin rytmihäiriöitä eteishythmiaa ja verenvuotoa, esiintyi kahdella potilaalla ja 1 potilaalla, ja tutkijat uskoivat, että ne eivät liittyneet LOXO- 305: een. Annoksen keskeytymistä, vähenemistä ja pysyvää lopettamista havaittiin 8%: lla, 2, 2%: lla ja 1, 5%: lla potilaista. Annosta rajoittavia toksisuusraportteja ei ole, eikä suurinta siedetyä annosta (MTD) ole saavutettu.

Loxo-305:n löysi loxo oncology, amerikkalainen onkologian täsmälääkekehitysyhtiö, ja Eli Lilly osti sen 8 miljardilla dollarilla tämän vuoden tammikuun alussa. LOXO- 305 on tutkimus, erittäin selektiivinen, ei- kovalenttinen Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä. BTK: lla on keskeinen rooli B- solun antigeenireseptorin signalointireitissä, ja se on välttämätön normaalien valkosolujen (B- solujen) ja pahanlaatuisten B- solujen kehittämiseksi, aktivoimiseksi ja eloonjäämisen kannalta. BTK on tehokas molekyylikohde, jota esiintyy monissa B-soluleukemiassa ja lymfoomassa, mukaan lukien krooninen lymfaattinen leukemia (CLL), Waldenstromin makroglobulinemia, manttelisolulymfooma (MCL) ja marginaalivyöhykkeen lymfooma (MZL) ).

Tällä hetkellä saatavilla olevat BTK: n estäjät estävät peruuttamattomasti BTK: ta, ja näiden hoitojen pitkäaikaista tehoa rajoittaa hankittu vastustuskyky, yleisimmin BTK C481 - mutaation ja muiden solukohteiden kohdentamattoman eston vuoksi johtuva suvaitsemattomuus. LOXO- 305 on suunniteltu sitoutumaan palautuvasti BTK: hen, ylläpitämään aktiivisuutta C481: n hankkimia resistenssimutaatioita ja välttämään muita kohdentamattomia kinaaseja, jotka osallistuvat kovalenttisten ja ei- kovalenttisten BTK- estäjien kehittymiseen.

Aiemmin ilmoitetun vaiheen 3 MCL tutkimuksen lisäksi Loxo Oncology valmistautuu aloittamaan kaksi maailmanlaajuista satunnaistettua vaiheen 3 kliinistä tutkimusta (BRUIN CLL- 321, BRUIN CLL- 322) CLL/ SLL- potilaille, jotka on esikäsitelty BTK: lla, tutkimalla LOXO- 305: tä yhtenä lääkkeenä ja yhdistelmähoitona muiden lääkkeiden kanssa. Lisäksi Loxo Oncology aikoo käynnistää myöhemmin vuonna 2021 maailmanlaajuisen satunnaistetun paremmuuden vaiheen 3 tutkimuksen, jossa LOXO-305:tä verrataan maailman ensimmäiseen hyväksyttyyn BTK-estäjään Imbruvicaan (ibrutinibi) CLL/SLL:n ensilinjan hoitona .