Eprenetapopt+azasitidiini on parempi kuin azasitidiini TP53 Mutant Myelodysplastic Syndrome (MDS) - hoidon aikana!

Aprea Therapeutics on biofarmaseuttinen yritys, jonka pääkonttori sijaitsee Bostonissa, Yhdysvalloissa, keskittyen innovatiivisten syöpähoitojen kehittämiseen ja kaupallistamiseen, jotka voivat aktivoida kasvaimen vaimennusproteiinin p53 uudelleen. Äskettäin yhtiö julkisti vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen tärkeimmät tulokset, joissa arvioidaan eprenetapoptia (APR- 246) yhdistettynä azasitidiiniin (AZA) ja AZA- monoterapiaan TP53- mutanttimyelodysplastisen oireyhtymän (MDS) hoidossa. Teho ja turvallisuus.

eprenetapopt (APR- 246, tunnetaan myös nimellä PRIMA- 1MET) on pieni molekyyli, jonka on osoitettu palauttavan mutantti - ja inaktivoidun p53- proteiinin villityypin p53: n konformaatioon ja toimintaan, aktivoivan sen uudelleen ja indusoivan ihmisen syöpäsoluja ohjelmoidussa solukuolemassa.

Tällä kertaa ilmoitetut tulokset osoittivat, että tutkimus ei saavuttanut täydellisen vasteasteen ensisijaista päätetapahtumaa: tietojen katkaisussa eprenetapopt+AZA- ryhmän CR oli suurempi kuin AZA- ryhmässä, mutta se ei saavuttanut tilastollista merkitystä. Eprenetapopt+AZA- ryhmän cr- arvo oli 33, 3% (95%CI: 23, 1% - 44, 9%), ja AZA- ryhmä oli 22, 4% (95%CI: 13, 6% - 33, 4%) ( p=0,13).

Vaikka tiettyjen toissijaisten päätepisteiden (objektiivinen vaste [ORR] ja vasteen kesto [DOR]) analyysi näytti olevan hyödyllistä eprenetapopt+AZA- ryhmälle, tilastollisesti merkitsevää eroa ei ollut. Kahden ryhmistä kokonaiselinaika Mediaani on samanlainen. Muut potilaat, jotka eivät tavoittaneet CR: tä tutkimuksessa, saavat edelleen hoitoa, ja tiedot analysoidaan ennalta määrätyssä vaiheessa tilastollisessa analyysisuunnitelmassa tulevaisuudessa. Eprenetapoptin ja AZA: n yhdistelmä oli hyvin siedetty, ja haittavaikutusprofiili oli samanlainen kuin edellisessä vaiheen 2 kliinisessä tutkimuksessa. Kun potilaan seuranta-aika pitenee, tehdään tutkimustietojen (mukaan lukien toissijaiset päätetapahtumat) seuranta- analyysi. Yhtiö aikoo julkaista nämä tiedot tulevissa tieteellisissä konferensseissa.

Tohtori Eyal Attar, Aprean johtava lääketieteellinen johtaja, sanoi: "Vaikka olemme pettyneitä siihen, että huippuluokan tulokset eivät saavuta tilastollista merkitystä, uskomme silti, että eprenetapopt voi tarjota kliinistä hyötyä potilaille, joilla on TP53-mutantti pahanlaatuisia kasvain. Tietojen kypsyessä jatkamme tietojen analysointia ja tutkimushoidossa vielä hoidossa olevan potilaan jäljittämistä. Muut kliiniset tutkimuksemme edistyvät edelleen, ja olemme edelleen sitoutuneet kliinisen kehityssuunnitelmamme toteuttamiseen."

APR-426 molekyylirakenne (kuvalähde: selleck.cn)

MDS on pahanlaatuinen hematopoieettisten kantasolujen kasvain. Luuydin ei pysty tuottamaan riittävää määrää terveitä verisoluja. Noin 30– 40% MDS- potilaista etenee akuuttiin myelooiseen leukemiaan (AML), ja p53- kasvaimen vaimennusproteiinin mutaatioiden uskotaan suoraan johtavan taudin etenemiseen ja yleisesti huonoon ennusteeseen.

Eprenetapopt yhdistettynä atsasitidiiniin on osoittanut vahvaa tehoa TP53- mutantti- MDS - ja AML- potilaiden hoidossa. Kesäkuussa 2020 pidetyssä 25th European Society of Hematology (EHA) -konferenssissa julkaistut vaiheen 2 tutkimustiedot osoittivat, että MDS-potilailla kokonaisvaste (ORR) on 75% ja täydellinen vaste (CR) on 57%; AML- potilailla ORR oli 78% ja CR 33%. Kokonaiselinajan mediaani oli 12, 1 kuukautta ja vähintään 3 hoitosykliä saaneiden potilaiden käyttöjärjestelmän mediaani 13, 7 kuukautta.

P53-kasvaimen vaimennusgeeni on yleisin mutanttigeeni ihmisen kasvaimissa, ja sen osuus ihmisen kasvaimista on noin 50 prosenttia. Nämä mutaatiot liittyvät yleensä syöpälääkkeiden vastustuskykyyn ja huonoon kokonaiselinaikaan, ja ne ovat suuri täyttämätön lääketieteellinen tarve syövän hoidossa.

eprenetapopt (APR- 246, tunnetaan myös nimellä PRIMA- 1MET) on pieni molekyyli, joka voi palauttaa mutantti p53: n aktiivisuuden ja aiheuttaa apoptoosia. eprenetapopt on prodrug, joka voidaan muuntaa aktiiviseksi yhdisteeksi metyleeni quinuclidinone (MQ), joka on Michael-reseptori, joka sitoutuu mutanttiin p53 kysteiinin kautta ja palauttaa p53 luonnonvaraisen tyypin konformaation ja toiminnan. eprenetapoptin on osoitettu aktivoivan mutanttia ja inaktivoitua p53- proteiinia uudelleen, mikä aiheuttaa ihmisen syöpäsolujen ohjelmoidun kuoleman.

eprenetapoptia on havaittu erilaisissa kiinteissä syövissä ja verisyövissä prekliinisissä kasvaintoiminnassa, mukaan lukien myelodysplastinen oireyhtymä (MDS), akuutti myelooinen leukemia (AML) ja munasarjasyöpä. Lisäksi eprenetapoptilla on havaittu olevan vahva synergistinen vaikutus perinteisiin syöpälääkkeisiin (kuten kemoterapiaan) sekä uusiin mekanismipohjaisiin syöpälääkkeisiin ja immuno- onkologian tarkistuspisteiden estäjiin. Prektristen tutkimusten lisäksi on saatu päätökseen vaiheen 1/2 kliininen projekti, joka vahvistaa, että eprenetapoptilla on hyvä turvallisuus, biologinen ja vahvistettu kliininen vaste hematologisissa maligniteetissa ja kiinteissä kasvaimissa, joissa on TP53- geenimutaatio. Eprenetapoptin ja AZA: n kliininen avaintutkimukset TP53- mutantti MDS: n ensilinjan hoitoon on saatu päätökseen, ja muita kliinisiä tutkimuksia hematologisten maligniteettien ja kiinteiden kasvainten hoidossa on käynnissä.

Aiemmin Yhdysvaltain FDA on myöntänyt eprenetapopt läpimurto huumeiden nimitys (BTD), harvinaislääkkeiden nimitys (ODD) ja nopeutettu nimitys (FTD) hoitoon MDS. Lisäksi FDA myönsi eprenetapopt fast track -nimityksen (FTD) AML:n käsittelyä varten; Euroopan lääkevirasto (EMA) myönsi eprenetapoptille myös harvinaislääkemerkinnän MDS:n, AML:n ja munasarjasyövän hoitoon.

Eprenetapoptin lisäksi Aprealla on myös lääke, APR- 548, joka on uuden sukupolven pieni molekyyli p53- uudelleenaktivoija, jolla on korkea suun biologinen hyötyosuus TP53- mutanttisyöpäsolulinjoilla ja joka on tehon tehon tehoa eprenetapoptiin verrattuna Se on tehokas ja osoitti kasvaimen kasvun estyvän in vivo suun kautta kasvaimia kantavilla hiirillä. APR-548:n vaiheen 1 kliinisen tutkimuksen odotetaan alkavan vuoden 2021 ensimmäisellä neljänneksellä.