Evobrutinibi: Ensimmäinen BTK-estäjä, joka vähentää hitaasti laajenevaa vauriota (SLE)!

Merck (Merck KGaA) julkisti äskettäin Euroopan multippeliskleroosin hoito- ja tutkimusyhdistyksen (ECTRIMS) 37. kongressissa vaiheen 2 kliinisen tutkimuksen jälkeiset analyysitiedot, jotka vahvistivat: suun, keskushermoston (CNS) läpäisevyyden. Täysin kovalenttinen Bruton':n tyrosiinikinaasin estäjä (BTKi) evobrutinibi voi vaikuttaa aivovaurioon, joka liittyy keskushermoston (CNS) krooniseen tulehdukseen, joten se on ensimmäinen, jonka on todistettu vähentävän merkittävästi hitaasti laajentuvia vaurioita ( hitaasti laajeneva leesio, SEL) BTKi. SEL on krooninen, aktiivinen, demyelinisoiva multippeliskleroosi (MS) -leesio, ja sitä pidetään MS-taudin etenemisen varhaisena indikaattorina.

Vaiheen 2 tutkimuksen analyysissä arvioitiin evobrutinibihoidon vaikutusta SEL-tilavuuteen lähtötasotutkimuksesta viikkoon 48. Lumebooon verrattuna evobrutinibi vähensi SEL-tilavuutta annoksesta riippuvalla tavalla, ja 75 mg kahdesti vuorokaudessa vaikutti eniten (p =0,047). Alaryhmäanalyysissä evobrutinibin vaikutus SEL-tilavuuteen oli myös erityisen ilmeinen potilailla, joilla oli vakavampi sairaus.

SEL on mahdollinen seuraus hermosolujen vaurioiden kertymisestä, erityisesti aksonien katoamisesta, eikä sen esiintymisellä ole mitään tekemistä Gd{0}}-vaurioihin liittyvän akuutin tulehduksen kanssa. Nämä tulokset yhdistettynä aiemmin raportoituun Gd+-leesioiden vähenemiseen osoittavat, että evobrutinibi voi vähentää akuuttia ja kroonista hermoston tulehdusta, jotka yhdessä vaikuttavat vamman pahenemiseen. Tämä analyysi osoittaa ensimmäistä kertaa, että BTK-estäjät voivat merkittävästi vähentää SEL-tilavuutta potilailla, joilla on uusiutuva MS-tauti, mikä tarjoaa lisätodisteita evobrutinibin vaikutusmekanismin tukemiseksi RMS-taudin hoidossa ja korostaa tämän molekyylin mahdollista vaikutusta hermoston rappeutumiseen ja taudin eteneminen.

SEL-tilavuuden mittauksen lisäksi veren neurofilamentin kevytketjun (NfL) tasojen arviointi on toinen nouseva menetelmä MS-taudin etenemisen arvioimiseksi. Aiemmin jaetut tiedot osoittivat, että evobrutinibi alensi merkittävästi veren NfL-tasoja jo 12. viikolla, ja NfL-tasot laskivat vielä viikolla 24 viimeisen analyysin aikaan.

Toinen kokouksessa ilmoitetun vaiheen 2 tutkimuksen post mortem -analyysistä saatu uusi tieto osoitti, että NfL:n korkeat lähtötasot voivat ennustaa uusiutumista ja magneettiresonanssikuvauksen (MRI) leesion aktiivisuuden lisääntymistä. Verrattuna lumelääkkeeseen tai 25 mg evobrutinibiin (kerran vuorokaudessa), 75 mg evobrutinibia (kerran päivässä) tai kahdesti päivässä 24 viikon hoitojakson aikana voi vähentää magneettikuvauksen ja uusiutumisen tuloksia jopa pitkälle edenneillä MS-potilailla, joilla on korkea NfL-lähtötaso. Nämä NfL- ja SEL-tietojen alustavat havainnot osoittavat edelleen evobrutinibin mahdolliset edut taudin etenemisessä.

Kokouksessa julkistettiin myös BTK-estäjien kattavin turvallisuustietosarja autoimmuunisairauksissa. Analyysi käyttää aggregoituja tietoja 3 vaiheen 2 kliinisestä tutkimuksesta 1083 potilaalla, joilla oli systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja nivelreuma (RA) RMS, mukaan lukien erilaiset annokset (25 mg tai 75 mg kerran päivässä tai 50 mg tai 75 mg 2 kertaa päivässä). Analyysi osoitti, että evobrutinibi oli yleensä hyvin siedetty ja haittatapahtumien ilmaantuvuus lumelääkkeeseen verrattuna oli samanlainen käyttöaiheissa ja kaikissa tutkimuksissa. Yleisimmät raportoidut haittatapahtumat olivat virtsatieinfektiot (9,5 % vs 8,5 % [plasebo]), nenänielutulehdus (7,3 % vs 5,5 % [plasebo]), ripuli (6,2 % vs 4,8 % [plasebo]) ja kohonnut aminotransferaasi (ALT) ) (2,9 % vs 1,5 % [plasebo]). Kohonnut maksan transaminaasiarvo on oireeton ja palautuu lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen.

Danny Bar Zohar, MD, Merckin terveydenhuoltoliiketoiminnan globaalin kehityksen johtaja, sanoi: "Tarvitaan kiireellisesti uusia hoitomuotoja varhaiseen krooniseen RMS-hermotulehdukseen, jotta voidaan tehokkaasti estää vamman eteneminen ja kasautuminen. Evobrutinibi on ensimmäinen laatuaan SEL:ssä ja NfL:ssä. -luokassa) BTKi-tietojen katsotaan ennustavan taudin etenemistä, mikä vahvistaa edelleen uskoamme evobrutinibin mahdollisuuksiin olla paras hoitovaihtoehto potilaille, joilla on uusiutunut MS."

evobrutinibin kemiallinen rakenne

Multippeliskleroosi (MS) on krooninen tulehduksellinen keskushermostosairaus ja yleisin ei-traumaattinen, vammauttava nuorten neurologinen sairaus. On arvioitu, että maailmanlaajuisesti noin 2,8 miljoonaa ihmistä sairastaa MS-tautia. Vaikka oireet voivat vaihdella, yleisimpiä MS-taudin oireita ovat näön hämärtyminen, tunnottomuus tai pistely raajoissa sekä voima- ja koordinaatio-ongelmat. Multippeliskleroosin uusiutumistyyppi on yleisin.

Evobrutinibi (M2951) on parhaillaan kliinisessä kehityksessä tutkiakseen sen mahdollisuuksia MS-taudin hoitona. Lääke on suun kautta otettava, erittäin selektiivinen Bruton':n tyrosiinikinaasin (BTK) estäjä. BTK:lla on tärkeä rooli erilaisten immuunisolujen, mukaan lukien B-lymfosyyttien ja makrofagien, kehityksessä ja toiminnassa.

Evobrutinibi on suunniteltu estämään tärkeimpiä B-soluvasteita, kuten proliferaatiota, vasta-aineiden ja sytokiinien vapautumista vaikuttamatta suoraan T-soluihin. BTK:n eston uskotaan estävän autovasta-aineita tuottavia soluja. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että BTK:n estämisellä voi olla terapeuttinen vaikutus tiettyihin autoimmuunisairauksiin. Tällä hetkellä maailmanlaajuisessa vaiheen III kliinisessä kehitysprojektissa arvioidaan evobrutinibia MS-taudin hoitoon. Projekti sisältää 2 avainvaiheen III tutkimusta, EVOLUTION RMS 1 ja 2. Evobrutinibi on parhaillaan kliinisessä kehitysvaiheessa, eikä sitä ole hyväksytty missään maassa.