Yhdysvaltain FDA hyväksyy Merckin innovatiivisen tuumorilääkkeen Welireg: VHL-oireyhtymään liittyvien kasvainten hoito!-2/2

Tämä hyväksyntä perustuu avoimen vaiheen 2 tutkimuksen 004 tutkimuksen (NCT03401788) tietoihin. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että Welireg-hoito osoitti kestävän remission potilailla, joilla oli VHL: ään liittyvä RCC (n=61), VHL: ään liittyvä keskushermoston hemangioblastooma (n=24) ja VHL: ään liittyvät pNET-potilaat (n=12).

Erityiset tehokkuustiedot ovat: (1) Potilailla, joilla oli VHL: ään liittyvä RCC, vahvistettu objektiivinen vaste (ORR) oli 49 % (95 % CI: 36-62), jotka kaikki olivat osittaista vastetta (PR), ja vasteen mediaanikesto (DoR) ei ole vielä saavuttanut (vaihteluväli: 2,8+-22,3+ kuukautta); vastaajien joukossa (n = 30), 56 % (n = 17/30) lievittynyt edelleen vähintään 12 kuukauden jälkeen ja alkamisaika (TTR: n mediaani on 8 kuukautta (vaihteluväli: 2,7-19 kuukautta). (2) VHL: ään liittyvää keskushermoston hemangioblastoomaa sairastavien potilaiden ORR oli 63 % (95 % CI: 41--81), täydellisen vasteen osuus (CR) oli 4 % (n = 1) ja PR oli 58 % (n = 14) DoR -arvoa ei ole saavutettu (vaihteluväli: 3,7+ - 22,3+ kuukautta); vastaajista 73 % (n = 11/15) vastasi edelleen vähintään 12 kuukauden jälkeen ja mediaani TTR oli 3 kuukautta (vaihteluväli: (3-11 kuukautta). (3) VHL: ään liittyvän pNET-potilaan ORR oli 83 % (95 % CI: 52-98), CR oli 17 % (n = 2), PR oli 67 % (n = 8), ja mediaani DoR ei ollut vielä saavuttanut (vaihteluväli: 10,8+ - 19,4+ kuukautta); vastaajista 50 % (n = 5/10) vastasi edelleen vähintään 12 kuukauden jälkeen ja mediaani TTR oli 8 kuukautta (vaihteluväli 3-11 kuukautta).

Turvallisuuden kannalta 15%: lla Welireg -hoitoa saaneista potilaista oli vakavia haittavaikutuksia, mukaan lukien anemia, hypoksia, allergiset reaktiot, verkkokalvon irtoaminen ja verkkokalvon laskimotukos (1 tapaus). 3,3% potilaista lopetti lääkkeen pysyvästi haittavaikutusten vuoksi. Haittavaikutukset, jotka johtivat lopettamiseen pysyvästi, olivat huimaus ja opioidien yliannostus (kumpikin 1,6%).

39% potilaista lopetti Welireg -annoksen haittavaikutusten vuoksi. Haittavaikutuksia, jotka edellyttävät annoksen keskeyttämistä> 2% potilaista ovat väsymys, alentunut hemoglobiini, anemia, pahoinvointi, vatsakipu, päänsärky ja flunssan kaltainen sairaus. 13% potilaista pienensi Weliregin annosta haittavaikutusten vuoksi. Yleisimmin raportoitu haittavaikutus, joka vaatii annoksen pienentämistä, on väsymys (7%).

Welireg -hoitoa saaneiden potilaiden yleisimpiä haittavaikutuksia (≥25%), mukaan lukien laboratoriopoikkeamat, ovat: alentunut hemoglobiini (93%), anemia (90%), väsymys (64%) ja lisääntynyt kreatiniini (64%)% ), päänsärky (39%), huimaus (38%), kohonnut verensokeri (34%) ja pahoinvointi (31%).

Belzutifanin (MK-6482) kemiallinen rakenne (kuvan lähde: medchemexpress.com)

VHL -oireyhtymä on harvinainen geneettinen sairaus, yksi joka 36 000 ihmistä kärsii tästä taudista (200 000 tapausta maailmanlaajuisesti, 10 000 tapausta pelkästään Yhdysvalloissa). Potilailla, joilla on VHL -oireyhtymä, on riski kehittää hyvänlaatuisia verisuonikasvaimia ja erilaisia ​​syöpiä, mukaan lukien munuaissolukarsinooma (RCC). RCC esiintyy jopa 70%: lla potilaista, joilla on VHL -oireyhtymä, joka on VHL -oireyhtymän potilaiden pääasiallinen kuolinsyy.

VHL -geeni on tärkeä tuumorisuppressorigeeni, ja sen mutaatio havaittiin ensin potilailla, joilla oli VHL -oireyhtymä. VHL-proteiini on tuumorisuppressoriproteiini, ja sen inaktivointi voi aktivoida epänormaalisti hypoksia-indusoituvan tekijä-2α (HIF-2α) -proteiinin kasvainpotilailla. Tätä VHL-tuumorisuppressoriproteiinin inaktivaatiota havaitaan yli 90%: ssa ccRCC-tuumoreista, mikä aiheuttaa hypoksia-indusoituvan tekijän (HIF) proteiinin kertymistä ja aktivoitumista syöpäsoluissa, lähettäen valheellisesti hypoksia-signaaleja, mikä aktivoi verisuonten muodon ja stimuloi kasvua hyvänlaatuisista ja pahanlaatuisista kasvaimista.

Weliregin vaikuttava lääkeaine on belzutifaani (MK-6428), joka on uusi, tehokas, selektiivinen, suun kautta otettava HIF-2α-estäjä, jonka tavoitteena on estää HIF-2α, estää solujen kasvua, lisääntymistä ja estää epänormaali verisuonten muodostuminen. Belzutifanin kehitti Petolon Therapeutics, ja Merck osti Petolon Therapeuticsin toukokuussa 2019 1,05 miljardin Yhdysvaltain dollarin käsirahalla ja 1,15 miljardin Yhdysvaltain virstanpylvään maksulla.

Tällä hetkellä belvutifania arvioidaan useissa kliinisissä tutkimuksissa. Phase 2 Study-004 -tutkimuksen (NCT03401788) lisäksi, joka koskee potilaita, joilla on VHL: ään liittyviä kasvaimia, belzutifanin': n kliiniseen kehityssuunnitelmaan kuuluu myös vaiheen III tutkimus pitkälle edenneen RCC: n (MK- 6482-005; NCT04195750), ja pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoito, mukaan lukien pitkälle edennyt munuaissyöpä, vaiheen I/II annoksen nostaminen ja annoksen pidentäminen (NCT02974738).