GLAXOSmithkline Rukobia EU:n hyväksymä: uusi HIV-vastainen mekanismi

ViiV Healthcare on HIV/aids-lääkkeiden tutkimus- ja kehitysyhtiö, jota hallitsevat GlaxoSmithKline (GSK) sekä Pfizer ja Shionogi. Äskettäin yritys ilmoitti, että Euroopan komissio (EY) on hyväksynyt Rukobia (fostemsavir) 600 mg pitkäkestoisia tabletteja yhdistettynä muihin antiretroviraalisiin (ARV) lääkkeisiin monilääkeresistenttien HIV- 1: n hoitoon, jota ei voida rakentaa estäväksi viruslääkkeeksi Aikuisille tartunnan saaneille henkilöille.

Rukobia on uraauurtava HIV- kiintymyksen estäjä, joka toimii kohdistamalla hiv: n elinkaaren ensimmäisen vaiheen. Sillä ei ole ristiresistenssiä muiden hyväksyttyjen ARV-lääkkeiden kanssa. Tämä tarjoaa monilääkeresistenssin, potilaat, joilla on riski taudin etenemiseen ja kuolemaan, tarjoavat uuden hoitovaihtoehdon.

Rukobia on uusi lisäaineen estäjä HIV- 1- infektion hoidossa. Kesäkuussa 2020 Yhdysvaltain FDA hyväksyi Rukobian. Käyttöaiheet ovat: yhdistettynä muihin ARV- lääkkeisiin, joita käytetään useiden HIV- hoitojen hoitoon (vaikeasti hoitoa saanut HTE) ja lääkeresistenssin/ - intoleranssin tai turvallisuuden vuoksi Monilääkeresistenttiä HIV- 1: tä saaville, jotka ovat epäonnistuneet nykyisissä ARV- hoidoissaan. Vaiheen III BRIGHT-avaintutkimuksessa suurin osa (60 %) HTE: n monilääkeresistentit HIV- 1- aikuiset tartunnan saaneet henkilöt saivat Rukobiaa ja optimoivat taustahoitoa viruksen suppression saavuttamiseksi ja ylläpitämiseksi 96 viikkoon asti, ja CD4+ T - soluteknologia on kliinisesti saatavilla Merkityksen paraneminen.

Merkittävä edistys viime vuosikymmeninä on parantanut huomattavasti HIV:n hoitoa, ja monilla potilailla HIV:tä pidetään hallinnan mahdollistamana elinikäisenä sairautta. Lääkeresistenssin, siedettävyyden tai turvallisuusnäkökohtien vuoksi aikuisilla HTE-potilailla (noin 6% HIV-tartunnan saaneista) on kuitenkin vain vähän tai ei lainkaan vaihtoehtoja, ja heillä on riski aidsin etenemiseen ja kuolemaan, ja lisähoitovaihtoehtoja tarvitaan kiireellisesti .

Rukobian hyväksyminen markkinoille tarjoaa tärkeän hoitovaihtoehdon HTE- monilääkeresistenttien HIV- 1- aikuisten tartunnan saaneille, jotka eivät voi käyttää olemassa olevia lääkkeitä viruksen tukahduttamisen tukahduttamiseen ja ylläpitämiseen eri syistä. Aiemmin Yhdysvaltain FDA on myöntänyt Rukobialle pikaraiteilla pätevöinnin, ensisijaisen arvostelun pätevyyden ja läpimurtohuumeiden pätevöinnin. Euroopan unionin EMA on myöntänyt Rukobialle pätevöitymisen nopeutettuun arviointiin.

Rukobian vaikuttava lääkeaine on fostemsaviiri, joka on ensiluokkainen HIV- 1- lisälaiteinhibiittori. Fostemsaviiri on temsaviirin prodrug. Oraalisen annon jälkeen fostemsaviiri voidaan muuntaa temsaviiriksi, joka imeytyy ja vaikuttaa antiviraalisiin vaikutuksiin kiinnittymällä suoraan viruksen pinnan glykoproteiini 120 ( gp120) - alaosaan. Sitomalla tähän paikkaan virusta temsaviiri estää HIV- viruksen kiinnittymisen isännän immuunijärjestelmään CD4+ T- soluihin ja muihin immuunisoluihin ja estää HIV- virusta tarttumasta näihin soluihin ja lisääntymistä. Koska Rukobia on ensimmäinen antiretroviraalinen hoito viruksen syklin ensimmäisessä vaiheessa (kiinnittyminen), se ei ole osoittanut vastustuskykyä muuntyyppisille antiretroviraalisille lääkkeille, jotka voivat auttaa kehittämään vastustuskykyä useimmille muille lääkkeille Huumeiden aiheuttama HIV- infektio.

Viimeisten 30 vuoden aikana HIV-hoidossa on edistytty uskomattoman paljon. Antiretroviraaliset lääkkeet voivat tehokkaasti estää HIV: tä, mikä auttaa vähentämään taudin etenemistä, HIV: n tarttumista ja aidsiin liittyviä kuolemia. HIV: n muuttuvien kykyjen vuoksi joillekin potilaille voi kuitenkin kehittyä resistenssi antiretroviraalisia lääkkeitä vastaan, minkä seurauksena sen hoitosuunnitelma epäonnistui. Siedettävyyden, turvallisuuden ja yhteisvaikutusten haasteet voivat entisestään vähentää tehokkaiden hoitovaihtoehtojen suunnittelussa hyväksyttävien antiretroviraalisten hoitojen määrää. Monilääkeresistentille potilaille, jotka ovat aiemmin saaneet useita ohjelmia ja jotka eivät pysty onnistumaan hivin tukahduttamisessä, on edelleen merkittäviä täyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita. Rukobian kliinisen kehityshankkeen tehokkuus- ja turvallisuustutkimustulokset osoittavat, että lääkkeellä on ainutlaatuinen potentiaali monilääkeresistentille HIV-infektoitunille potilaille, jotka tarvitsevat uusia hoitovaihtoehtoja. Rukobian hyväksyntä markkinoille tarjoaa uuden tavan auttaa tällaisia potilaita saavuttamaan viruksen tukahduttaminen.

Fostemsaviirin molekyylirakenne (kuvalähde: Wikipedia)

EU-hyväksyntä perustuu HTE: lle monilääkeresistenttien HIV- potilaiden keskeisen vaiheen III BRIGHT- tutkimuksen (NCT02362503) tietoihin. Tutkimuksen 96 viikon tulokset julkistettiin vuoden 2019 kansainvälisessä aids-seuran aids-tiedekonferenssissa (IAS 2019) Mexico Cityssä heinäkuussa 2019.

BRIGHT on kahden kohortin (satunnaistettu ja satunnaistamaton) tutkimus, jossa arvioitiin HIV- 1- lisälaite- fostemsaviirin turvallisuutta ja tehokkuutta aiemmin ylihoidetuilla (HTE) HIV- 1- tartunnan saaneilla aikuisilla. Tutkimukseen otettiin mukaan yhteensä 371 potilasta. Vaikka nämä potilaat saivat antiretroviraalisia (ARV) lääkkeitä, heidän verensä virustasot (HIV- RNA) olivat edelleen korkeat. Suurin osa potilaista sai HIV-hoitoa yli 15 vuoden ajan (71 %), oli saanut 5 tai useampia erilaisia HIV-hoitoja (85 %) ja/tai hänellä on ollut aidsia (86 %) ennen oikeudenkäyntiin lähtöä.

Kaikki potilaat kirjasivat lääkeresistenssiä, sietämättomuutta ja/ tai vasta-aiheita neljälle tällä hetkellä saatavilla olevista 6 ARV- lääkkeestä. Satunnaistetussa kohortissa (n=272) potilaiden on säilytettävä täysi aktiivisuus luokan 1 mutta enintään luokan 2 ARV- lääkkeillä lähtötilanteessa, eivätkä he voi muodostaa elinkelpoista ARV- suunnitelmaa jäljellä olevista lääkkeistään. Nämä potilaat annettiin satunnaisesti suhteessa 3: 1 ja lisättiin sokeasti fostemsaviiria tai lumelääkettä (n=272) nykyiseen epäonnistuneeseen hoitosuunnitelmaan ja he saivat toiminnallista monoterapiaa 8 päivän ajan. Potilaat (n=99), joilla ei ollut jäljellä täyttä aktiivisuutta hyväksyttyä ARV: tä varten, määrättiin ei- satunnaiseen kohorttiin ja saivat avointa fostemsaviiria ja optimoitua taustahoitoa ensimmäisenä päivänä. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli satunnaiskohortin log10 HIV- 1 RNA: n keskimääräinen muutos päivän 1 ja 8 välillä. Kahdeksan päivän kaksoissokkoutusjakson jälkeen kaikki satunnaistetun kohortin potilaat saivat avointa fostemsaviiria ja optimoitua taustahoitoa. Keskeisiä toissijaisia päätepisteitä ovat vasteen kestävyys 24, 48 ja 96 viikon iässä sekä turvallisuusmuutos lähtötilanteesta CD4+ - solutekniikassa ja virusresistenssin syntyminen.

Tulokset osoittivat, että satunnaistetussa kohortissa 1 päivästä päivään 8 laskeneen HIV- 1 RNA: n oikaistun keskimääräisen laskun perusteella ensisijainen päätetapahtuma- analyysi osoitti, että fostemsaviiri oli parempi kuin lumelääke (lasku 0, 79 ja 0, 17 log10 c/ ml; p<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Erityiset tiedot: Potilailla, joita hoidettiin fostemsaviirilla ja optimoidulla taustahoidolla satunnaistetussa kohortissa, virologisen suppression (HIV-1 RNA)<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

Tutkimuksessa yleisimmät haittavaikutukset (≥5%, kaikki arvosanat) olivat pahoinvointi ja ripuli. 96. viikkoon mennessä niiden potilaiden osuus, jotka keskeyttivät fostemsaviirihoidon haittavaikutusten vuoksi, oli 7% (satunnaistettu: 5%, satunnaistamaton: 2%).