Matalan nopeuden seulonta löytää malarialääkkeiden ehdokkaat

Tämä "Science Translational Medicine" -numero julkaisi työn, jossa Sanofi työskenteli useiden yliopistojen tutkijoiden kanssa löytääkseen uusia antimalaarisia lääkeehdokkaita. Toisin kuin miljoonien yhdisteiden valtavirran suuri läpimenoseulonta, kirjoittaja valitsi Sanofin kliinisistä yhdisteistä 350 yhdistettä sekä 450 yhdistettä, joilla on tiettyä toimintaa eri Plasmodium-proteiinien muita lajien homologisia proteiineja vastaan. Suodata kirjasto. Näiden 800 yhdisteen seulominen yhdellä solutestillä tuottaa 6 sarjaa 120 siemenyhdisteitä, joiden aktiivisuus on parempi kuin 1uM, ja osumanopeus on 15%, mikä on paljon suurempi kuin suuri läpimenoseulonnan osumanopeus ~ 0,5%. Kirjoittaja raportoi yksityiskohtaisesti yhden sarjan optimoinnista, ja yksinkertainen kemiallinen muuntelu johti nM: n aktiiviseen lääkeehdokkaaseen MMV688533. Tällä yhdisteellä ei ole vain laaja malarian vastainen spektri ja nopea puhkeaminen, vaan sillä on myös pitkäaikainen vaikutus. Se voi parantaa infektion kerran oraalisesti humanisoidussa hiirimallissa, mutta lääkeresistenssi on hitaampi. Tämä yhdiste on jo aloittanut vaiheen I kliiniset tutkimukset Australiassa.

Huumeiden lähdeanalyysi

Viime vuoden uusi kruunu teki maailman tietoiseksi tartuntatautien vakavuudesta. Tartuntataudit ovat tietenkin olleet ihmisten terveyttä uhkaavia pääsairauksia antiikin ajoista lähtien, ja nykyaikainen lääketeollisuus sai alkunsa infektiolääkkeistä. Vaikka kehittyneiden maiden tartuntataudit ovat pohjimmiltaan hallinnassa, monet ihmiset maailmassa ovat edelleen uhattuina erilaisten tartuntatautien vuoksi. Tällaiset niin sanotut laiminlyödyt sairaudet (jotka eroavat harvinaisista sairauksista, koska ne ovat hyvin yleisiä, mutta lääkeyhtiöt eivät tutki niitä) ovat köyhien maiden tärkeimmät terveysongelmat. Vuonna 2019 malariatartuntoja oli arviolta 2,29 miljoonaa ja kuolleita 400 000 maailmanlaajuisesti. Noin 10 vuotta sitten lääketeollisuus aloitti yhdessä trooppisten laiminlyötyjen tautien lääkekehitysohjelman. Monet eläkkeellä olevat alan tutkijat antoivat jätteelleen vapaaehtoisina. Suuret lääkeyhtiöt tarjoavat myös jonkin verran tukea, kuten seulontayhdisteiden tarjoaminen ja joidenkin yhteisten testien (kuten stabiilius) tarjoaminen.

Uusi lääkelöytö alkaa yleensä suurilla seulonnilla, mutta jos seulontakirjastossa ei ole sopivaa molekyylikehystä, pelkkä yhdisteiden määrän lisääminen ei lisää lyijyn löytämisen todennäköisyyttä. Tämän työn seulontastrategia on suhteellisen nokkela, on tietysti myös mahdollista, että Sanofi ei ota päätyökseen antimalaarilääkkeitä, joten kirjoittajan oli pakko hyväksyä tämä strategia. Elämänprosessi on erittäin monimutkainen, ja on käsittämätön ihme, että järjestelmä voi toimia. Korkeampi elämä on vain alemman elämän me-parempi. Monilla proteiinilla on samanlaiset toiminnot. Siksi ihmisen proteiineihin vaikuttavat yhdisteet vaikuttavat todennäköisemmin malariaproteiineihin, kunhan nämä proteiinit eivät ole ainutlaatuisia ihmiskehossa. 120 erittäin aktiivista yhdistettä löytyy 800 yhdisteestä, joilla on korkea osumanopeus. Tämä muistuttaa kuuluisaa Jiang Yangin varasta, jolta kysyttiin, miksi hän ryösti pankin. Hän sanoi, että se on paikka säästää rahaa.

Toinen puoli yhdisteistä on peräisin laadukkaista yhdisteistä, jotka ovat tulleet klinikalle. Vaikka näiden yhdisteiden terapeuttinen tavoite ei välttämättä ole Plasmodium, ne ovat kaikki erittäin optimoituja yhdisteitä. Tavoitetavoitteeseen kohdistuvan erittäin korkean aktiivisuuden lisäksi monet lääketuotteen ominaisuudet, kuten kemiallinen stabiilisuus, aineenvaihdunnan stabiilisuus, jakautuminen, kohteen poisteon aktiivisuus ja muut ominaisuudet, on systemaattisesti optimoitu. Niin kutsutut "lähellä punaista" ja "lähellä mustetta" ovat mustia, joten kun yhdiste osuu seulontakohteeseen, on paljon vaikeampaa optimoida lääkkeeksi kuin satunnainen yhdiste. Johtoaseman laatu on sama kuin asema jalkapallopelin kentällä, mikä on ratkaisevan tärkeää menestykselle. Pallon menettäminen takaradalla ei yleensä ole liian hermostunutta, mutta jos pallo menetetään rangaistusalueella, koska vastustajan mahdollisuudet maalintekoon kasvavat huomattavasti, on yleensä tekninen virhe lopettaa vastustajan hyökkäys. Liidien optimointi on periaate. Jos lyijy on satunnainen yhdiste, mikä tahansa nöyrä ominaisuus voi poistaa 99,9% uusista yhdisteistäsi.

MMV688533:n molekyylimekanismi ei ole vielä selvillä, mikä voi olla merkittävä vika. Molekyylirakenteen näkökulmasta pyridiiniryhmästä kehittynyt 2-pyridylamidi on kohtuullinen isostere, mutta se voi olla myös metallikompleksiryhmä, joka voi aiheuttaa ongelmia ihmiskehossa. Vaikka diatsoniumin alkynyyliryhmä on stabiilimpi kuin diatsonium, se on myös metabolinen hotspot. Hapettumisen jälkeen muodostunut ketoniryhmä voi myös olla myrkyllinen. Onneksi tämä lääke ei vaadi pitkäaikaista annostelua, joten turvallisuusvaatimukset ovat alhaiset. Malaria on vakava sairaus, mutta valitettavasti se on myös laiminlyöty tauti. Nämä tutkijat ovat kiitoksen arvoisia siitä, että he löysivät tämän lääkeehdokkaan, jolla on alhaiset kustannukset ja korkea luovuus, ja se kannattaa oppia myös muilta lääkeyrityksiltä. Vaikka MGM on tuottanut monia klassisia blockbustereita, halpaa liiketoimintamallia käyttävä Blumhouse on myös tuottanut useita vaikutusvaltaisia elokuvia viimeisen 10 vuoden aikana. "Ihmisillä on rajaton luovuus", ja tutkijat ovat myös läheisiä.