J. Med. Chem: Uusien strategioiden tutkimus ja kehittäminen lääkeresistenttien bakteeri-infektioiden torjumiseksi

Lääkekestävistä bakteeri-infektioista on tullut maailmanlaajuinen kriisi, joka uhkaa ihmisten terveyttä. Kuudesta lääkeresistentistä ESKEPA-patogeenistä (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter baumannii), joita tarvitaan kiireesti uusien WHO: n vapauttamien lääkkeiden kehittämiseksi, neljä lajia ovat gramnegatiivisia bakteereja, jotka voi aiheuttaa kuolemaan johtavia tartuntatauteja. Polymyksiini on Bacilluksen syklinen lipopeptidi. Se tunnetaan kliinisesti&"viimeisenä puolustuslinjana &"; lääkeresistenttejä gramnegatiivisia bakteeri-infektioita vastaan. Kuitenkin polymyksiinin nefrotoksiset sivuvaikutukset rajoittavat sitä. Kliinisessä käytössä uusien tehokkaiden ja vähätoksisten gram-negatiivisten bakteerilääkkeiden kehittäminen on vielä edessä.

Shanghain Materia Medican instituutin Huang Wein tutkimusryhmä, Kiinan tiedeakatemia ja Lan Lefu -tutkimusryhmä tekivät yhteistyötä ja julkaisivat otsikon &; Polymyxin-analogien kokonais- ja puolisynteesit, joissa on 2 tai 10-modifioituja muutoksia rakenne -" J. Med. Chem. Aktiivisuussuhde ja antibakteerisen aktiivisuuden parantaminen" Koska polymyksiinin rakenne-aktiivisuussuhde on epäselvä 2-Thr- ja 10-Thr-artikkelissa, kokonaissynteesin ja puolisynteesin menetelmä paljastaa näiden kahden kohdan välisen suhteen. Rakenne-aktiivisuussuhde tarjoaa lisäksi uusia ideoita ja strategioita polymyksiinin kehittämiseksi.

Tutkimusryhmä käytti kahta kiinteäfaasista kokonaissynteesiä ja selektiivistä nestefaasista puolisynteesimenetelmää, vastaavasti modifioitua polymyksiini 2-Thr tai 10-Thr, ja syntetisoi sarjan polymyksiinijohdannaisia. Lääkkeille vastustuskykyisten bakteerien aktiivisuuden testituloksissa täysin synteettinen modifioitu johdannaissarja osoitti, että 2-/10-Thr: n korvaaminen aminohapoilla hydrofobisilla sivuketjuilla voi säilyttää hyvän Pseudomonas aeruginosa -vastaisen aktiivisuuden; Synteettisesti muunnetut johdannaissarjat osoittavat, että 2-/10-Thr: n aminoasetyyliesteröinnillä on erinomainen antibakteerinen aktiivisuus. Niistä yhdiste 76 on 2-8 kertaa aktiivisempi eri kantoja vastaan ​​ja on myös myrkyllinen HK-2-soluille. Alempi (Kuva 1). Nämä tiedot muodostavat perustan uusien polymyksiinimuutoksiin perustuvien antibioottitutkimusten ja -kehityksen edelleen kehittämiselle