Merckin 2DR: n ensimmäisen vaiheen HIV-vaiheen 2b hoidolla on kliininen vaikutus, joka on verrattavissa yhdistelmälääkkeeseen Delstrigo

8. lokakuuta Merck ilmoitti uuden suun kautta otettavan nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin translokaation estäjän (NRTTI) islatraviirin ja Pifeltron (doraviriini) kahden lääkehoidon (2DR) arvioinnista vuoden 2020 kansainvälisessä HIV-lääkehoidon konferenssissa (HIV Glasgow 2020) 96 viikkoa faasi 2b -tutkimuksen (NCT03272347) tiedot hoitovapaista (ts. aiemmin hoitamattomista) HIV-1-infektoituneista aikuisista.

Tulokset osoittivat, että tämä 2DR oli samanlainen kuin triad-lääke Delstrigo (doraviriini / 3TC / TDF) potilaiden osuuden ylläpitämisessä, joilla oli virologinen suppressio (HIV-1 RNA GG: n 50 kopiota / ml), ja oli yhdenmukainen 48- viikon tulokset. 96 viikon lisätiedot osoittivat, että 2DR-hoitoryhmässä ja Delstrigo-hoitoryhmässä potilaiden osuus, jotka täyttivät virologisen epäonnistumisen (PDVF) protokollan määritelmän, oli hyvin pieni, eikä yksikään kahdesta hoitoryhmästä täyttänyt lääkkeen kriteerejä resistenssitestaus.

Lisäksi Merck ilmoitti myös kehitysvaiheessa olevan MK-8507: n, viikoittaisen oraalisen ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän (NNRTI) vaiheen 1 / 1b tutkimuksen tuloksista. Tulokset osoittavat, että MK-8507: n antiviraalinen teho ja farmakokinetiikka tukevat lääkkeen lisäarviointia kerran viikossa suun kautta annettavana terapiana osana antiretroviraalista (ARV) yhdistelmähoitoa HIV-1-infektion hoidossa.

Pifeltro (doraviriini, 100 mg) on ​​uudentyyppinen kerran päivässä oleva NNRTI, joka soveltuu yhdistelmäksi muiden ARV-lääkkeiden kanssa HIV-1-tartunnan saaneiden HIV-1-aikuisten hoitoon, erityisesti: (1) Potilaille, joilla ei ole aikaisempaa ARV-hoitohistoria; (2) Potilaat, jotka ovat saaneet vakaan ARV-ohjelman virologisen suppression aikaansaamiseksi (HIV-1 RNA< 50="" kopiota="" ml),="" joilla="" ei="" ole="" ollut="" hoitohäiriötä="" eivätkä="" heillä="" ole="" tunnettuja="" doraviriiniresistenssiin="" liittyviä="" korvausmutaatioita,="" korvaavat="" nykyisen="">

Delstrigo on yhdistelmälääke kolmessa yhdessä, joka koostuu kiinteästä annoksesta uutta NNRTI-doraviriinia (DOR, 100 mg), lamivudiinia (3TC, 300 mg) ja tenofoviiridisoproksiilifumaraattia (TDF, 300 mg). Lääke on kerran päivässä oleva tabletti, jota käytetään täydellisenä hoitosuunnitelmana HIV-1-tartunnan saaneiden aikuisten hoidossa, erityisesti: (1) potilaille, joilla ei ole aiemmin ollut ARV-hoitoa; (2) potilaille, jotka ovat saaneet stabiilin ARV-protokollan virologisen suppression aikaansaamiseksi (HIV-1 RNA< 50="" kopiota="" ml),="" joilla="" ei="" ole="" ollut="" hoitohäiriötä,="" eikä="" heillä="" ole="" tunnettuja="" korvausmutaatioita,="" jotka="" liittyvät="" jokaisen="" komponentin="" resistenssiin.="" delstrigo="" (doraviriini,="" 3tc,="" tdf),="" korvaa="" nykyinen="" arv-ohjelma.="" delstrigo-lääketarra="" sisältää="" mustan="" laatikon="" varoituksen,="" joka="" osoittaa="" hepatiitti="" b="" -viruksen="" (hbv)="" infektion="" akuutin="" pahenemisriskin="" hoidon="">

Tehoa ja turvallisuutta koskevat tiedot

Tässä kansainvälisessä monikeskustutkimuksessa äskettäin hoidetut aikuiset, joilla oli HIV-1-infektio, jaettiin satunnaisesti (1: 1: 1: 1: 1) neljään kerran päivässä suun kautta otettavaan oraaliseen hoitoryhmään: islatraviiri 0,25 mg (n=29), 0,75 mg (n=30), 2,25 mg (n=31) yhdistettynä doraviriiniin (100 mg) ja 3TC: hen (300 mg), Delstrigoon (n=31). Vähintään 24 viikon hoidon jälkeen 3 islatraviirihoitoryhmän potilaat, jotka saavuttivat virologisen suppression (HIV-1 RNA&50 kopiota / ml) eivätkä täyttäneet PDVF-kriteerejä, vaihdettiin 2DR-hoitoon (mukaan lukien sama annos islatraviiri ja doraviriini [100 mg], lukuun ottamatta 3TC: tä).

Viikolla 96 islatraviirin + doraviriinihoito ylläpiti virologista suppressiota (HIV-1 RNA GG, 50 kopiota / ml) kaikilla annostasoilla. Erityisesti 96. hoidon viikolla 86. 2% (25/29), 90,0% (27/30), 67,7% (21/31) potilaista islatraviirin 0,25 mg, 0,75 mg, ja 2,25 mg: n annosryhmät Virologisen suppression ylläpitämiseksi osuus oli 80,6% (25/31) Delstrigo-hoitoryhmässä. Islatraviiri 2,25 mg -annosryhmässä numeerisesti pienentynyt virologinen estonopeus johtui pääasiassa suuremmasta vieroitusasteesta 48 viikkoa kestäneen hoitojakson aikana ennen tutkimusta.

Viikolla 96, verrattuna Delstrigo-hoitoryhmään (22,6%), potilaiden (7,8%) osuus, joilla oli lääkkeeseen liittyviä haittatapahtumia, oli pienempi (7,8%) islatraviirin jokaisessa annosryhmässä. Viikosta 48 viikkoon 96 yhtään muuta huumeisiin liittyvää vakavaa haittatapahtumaa ei raportoitu missään ryhmässä. Näiden tulosten perusteella 0,75 mg: n islatraviiriannos käytetään kliiniseen jatkokehitykseen.

PDVF-analyysin tulokset

96 viikon analyysi osoitti, että PDVF: n ilmaantuvuus oli hyvin pieni ja kaikkien potilaiden, jotka keskeyttivät hoidon PDVF: n takia, HIV-1 RNA -taso oli< 80="" kopiota="" ml,="" mikä="" oli="" pienempi="" kuin="" kliinisesti="" merkittävä="" 200="" kopiota="" ml.="" yksikään="" potilas="" ei="" täyttänyt="" lääkeresistenssitestikriteerejä="" (hiv-1="" rna=""> 400 kopiota / ml). PDVF määritellään seuraavasti: viruksen rebound, jolla on vahvistettu HIV-1 RNA -taso ≥50 kopiota / ml virologisen suppression jälkeen tai ei hoitovastetta ja vahvistettu HIV-1 RNA ≥50 kopiota / ml.

Viikolla 96 yhteensä 7 potilasta vastasi PDVF: n määritelmää ja tutkimus lopetettiin. Kuten aiemmin mainittiin, 48. viikolla 6 potilasta vahvisti PDVF: n, ja islatraviirin ilmaantuvuus kussakin hoitoyhdistelmässä oli 5,6% (5/90; 4 tapausta palautui, 1 tapaus ei reagoinut) ja Delstrigo-ryhmä oli 3,2% ( 1/31; 1 rebound). 2,25 mg: n islatraviiriannosryhmässä vain yksi potilas lopetti hoidon PDVF: n (rebound) takia. Potilaat missään hoitoryhmässä eivät täyttäneet lääkeresistenssitestistandardeja, koska kaikilla potilailla, jotka täyttivät PDVF-määritelmän, HIV-1-RNA-taso oli&80 kopiota / ml. 42 päivän seurantajakson aikana 3 potilaalla 7: stä, jotka keskeytettiin PDVF: n takia, viremia oli edelleen matala vaihdon jälkeen.

Munuaisturvallisuusanalyysin tulokset

96 viikon kokeellinen analyysi ei osoittanut munuaisturvallisuusongelmia. Seerumin kreatiniini mitattiin jokaisella tutkimuskäynnillä (mukaan lukien päivä 1, viikko 48 ja viikko 96). Arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (eGFR) lasketaan käyttämällä modifioitua ruokavaliota munuaissairauksiin (MDRD)

48. ja 96. viikolla kaikkien hoitoryhmien mediaanimuutokset seerumin kreatiniinissa ja eGFR: ssä olivat pienet. Kahden 0,25 mg: n islatraviiriryhmän potilaan seerumin kreatiniiniarvo nousi ≥0,5 mg / dl lähtötasosta, mikä korjaantui seuraavalla tutkimusvierailulla: 1 potilas oli 16. viikolla (1,7 mg / dl) ja toinen potilas 60. viikolla (1,7 mg / dl) ja 84. viikolla (1,9 mg / dl). Ei potilaan&# 39: n seerumin kreatiniinipitoisuus nousi ≥1,0 ​​mg / dl tai kaksinkertaistui. 12%: lla (11/90) islatraviirihoitoryhmässä ja 16%: lla (5/31) Delstrigo-ryhmässä eGFR laski yli 30% lähtötasoon verrattuna, ja useimmissa tapauksissa se oli ohimenevää.

4%: lla (4/90) islatraviirihoitoryhmän potilaista eGFR&oli 60 ml / min / 1,73 m2, joista 3 potilasta oli ohimeneviä (eGFR&oli 60 ml / min / 1,73 m2 neljännessä tapauksessa kesti lähtötilanteesta 96. viikkoon). Munuaisten biomarkkereilla, mukaan lukien virtsa-albumiini, albumiini / kreatiniini-suhde, β-2-mikroglobuliini / kreatiniini-suhde tai retinolia sitova proteiini / kreatiniini-suhde, ei ole kliinisesti merkittäviä muutoksia. Islatraviirin ja doraviriinin yhdistelmän annos-vastesuhdetta munuaisissa ei havaittu, eikä yksikään potilas lopettanut hoitoa munuaishaittojen vuoksi.