Merckin ensimmäinen ATR-estäjä Berzosertib + Topotecan Proof-of-concept Phase 2 -tutkimus osoitti vahvaa tehokkuutta!

Merck (Merck KGaA)&# 39: n terveydenhuollon liiketoimintayksikkö Merck Serono (EMD Serono) ilmoitti äskettäin kohdennetun syöpälääkkeen berzosertibin (M6620) keskeisestä kliinisestä kehityksestä, joka on luokan ensimmäinen, voimakas, selektiivinen ataksiatelangiectasia ja Rad3-sukuisen proteiinin (ATR) estäjä, ATR on replikaatiostressivasteen pääaktivaattori. Berzosertib voi estää syöpäsolujen ATR-aktiivisuuden estääkseen syöpäsoluja korjaamasta kemoterapian aiheuttamia DNA-vaurioita aiheuttaen siten syöpäsolujen kuoleman, kasvaimen regressiota ja tehostaen kemoterapian vaikutusta.

Berzosertib, aiemmin tunnettu nimellä VX-970, sai Merck-toimiluvan Vertex Pharmaceuticalsilta vuonna 2017. Tämä lääke on Merckin DNA-vaurion vasteen (DDR) estäjäprojektin johtava voimavara ja yksi edistyneimmistä ATR-estäjistä onkologian kliinisessä kehityksessä Suomessa. teollisuus. Yksi. Osana uutta DDRiver-kliinistä tutkimushanketta Merck tutkii DDR-estäjiä, jotka kohdistavat signalointireittejä yli 10 kliinisessä tutkimuksessa erityyppisille kasvaimille.

Kemoterapia tuhoaa syöpäsolujen DNA: n, aiheuttaa solukuoleman ja kutistaa kasvaimia. Mutta ajan myötä kemoterapia voi epäonnistua joillakin potilailla. Tämä johtuu osittain kasvainsolujen käyttämästä tehokkaasta DNA-vaurion korjausmekanismista. Kemiallisen geneettisen seulonnan avulla tutkijat havaitsivat, että ATR: n (replikaatiostressin tärkein aktivaattori) ja topoisomeraasi I: n (TOP1, genomin epävakautta estävä ribotsyymi) esto löytyy pienisoluisesta keuhkosyövästä (SCLC). Synergistinen sytotoksisuus.

Berzosertibin molekyylirakenne (kuvalähde: medchemexpress.com)

Ilmoituksen mukaan National Cancer Institute (NCI) -tutkimuksen vaiheen II proof-of-concept -tutkimuksen (NCT02487095) tulokset, jotka on julkaistu kansainvälisessä Cancer Cell -lehdessä (NCT02487095), vahvistivat, että berzosertib (ATR-esto) -lääke ) yhdistettynä solunsalpaajahoitoon topotekaaniin (TOP1-estäjä) potilailla, joilla on uusiutuva pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), on merkittävä vaikutus, ja objektiivinen vasteprosentti (ORR) on 36% (n=9/25). tehon päätetapahtuma. Erityisesti remissiossa olevien platinaa vastustavien potilaiden joukossa useimmilla potilailla on kestävä remissio, kun taas platinaa vastustavat potilaat kuolevat yleensä muutaman viikon kuluessa uusiutumisesta.

Topotekaani on TOP1-estäjä, tavanomainen kemoterapiaohjelma pienisoluisen keuhkosyövän toisen linjan hoidossa, ja siihen liittyy alhainen vaste, etenkin platinaa kestävissä sairauksissa. NCI-tutkimuksen tulokset korostavat SCLC-kasvainten haavoittuvuutta korkean replikaatiostressipitoisuuden aiheuttaman ATR-eston suhteen sekä berzosertibin ja topotekaanin potentiaalia parantaa topotekaanin tehoa kemoterapiaresistentillä potilaalla. Nämä tiedot perustuvat faasin I tutkimuksen tuloksiin, jotka julkaistiin aiemmin tässä todistuskäsityksessä, ja nämä tulokset osoittavat myös, että berzosertibin ja topotekaanin yhdistelmällä on potentiaalisia hyötyjä platinaa kestäville SCLC-potilaille.

NCI suorittaa myös toisen vaiheen II kokeen (NCT03896503) arvioidakseen berzosertib + topotekaanin yhdistelmähoitoa ja topotekaanin yksittäisen lääkkeen hoitoa toistuvan pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon. Tämä on tällä hetkellä ainoa tässä potilasryhmässä. Satunnaistettu kontrolloitu yhdistelmälääkkeiden tutkimus. Lisäksi Merck Serono aloitti myös maailmanlaajuisen, avoimen, yhden haaran vaiheen II tutkimuksen (DDRiver SCLC 250) arvioidakseen edelleen berzosertib + topotekaanin tehoa toistuvan platinaresistentin pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa , ensimmäinen tapaus Potilas on otettu mukaan tutkimukseen. Koesuunnitelma sisältää noin 80 potilasta noin 41 tutkimuskohteessa Aasiassa, Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa.

Nämä tulokset täydentävät NCI: n tukemaa avoimen, satunnaistetun, vaiheen II tutkimuksen (NCI-protokolla 9944) tuloksia, joissa arvioitiin berzosertibin tehokkuutta yhdessä gemsitabiinin ja gemsitabiinin kanssa uusiutuneen, platinaan resistentin hoidossa. korkealaatuinen seroosi munasarjasyöpä. Tutkimuksen tulokset julkaistiin The Lancet Oncology -lehdessä vuonna 2020. Tämä tutkimus tehtiin NCI: n ja Merckin erillisen tutkimus- ja kehityssopimuksen (CRADA) välisellä sopimuksella. Se on ensimmäinen satunnaistettu tutkimus ATR-estäjistä mille tahansa kasvaintyypille. Tulokset osoittavat, että tässä hoitoympäristössä berzosertibin lisäämisellä gemsitabiiniin on hoidon etuja, mukaan lukien parantunut etenemisvapaa eloonjääminen (PFS).

NCI proof-of-concept II -tutkimuksen johtava tutkija ja NCI-tutkija Anish Thomas sanoivat:" Pienisoluinen neuroendokriinisyöpä (SCNC), mukaan lukien pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), on huono ennuste ja on merkittävä kliininen haaste. Tässä tutkimuksessa berzosertibin ja topotekaanin yhdistelmähoito osoitti odotettua suurempaa remissioastetta ja kestävää remissiota platinaresistentillä SCLC-potilaalla, mikä korosti tämän yhdistelmähoidon vaikutusta potilaisiin, joilla on tämän tyyppinen tulenkestävä syöpä Terapeuttinen potentiaali."

Merck Seronon globaali johtaja Danny Bar-Zohar sanoi:" Nämä lupaavat tulokset rohkaisevat meitä. Osana johtavaa asemaamme DNA-vaurioiden torjuntatutkimuksessa olemme innokkaita ottamaan lisätoimia mahdollisessa rekisteröintikokeessa SCLC: n hoitamiseksi. Tutki berzosertib."