Kovalenttinen FGFR: n estäjä futibatinibi pitkälle edenneen intrahepaattisen kolangiokarsinooman hoidossa

Japanilainen Taiho Pharmaceutical -yrityksen onkologiayritys Taiho Oncology ilmoitti äskettäin kovalenttisesti yhdistetystä FGFR-estäjän futibatinibin (TAS-120) vaiheen 2 FOENIX-CCA2 -tutkimuksesta American Association for Cancer Research (AACR) 2021 -kokouksessa. Tehoa ja turvallisuutta koskevat tiedot. Tämä on yhden haaran monikeskustutkimus, jossa arvioidaan futibatinibia paikallisesti edenneen tai metastaattisen intrahepaattisen kolangiokarsinooman (intrahepaattinen kolangiokarsinooma, iCCA) potilaiden hoidossa, joilla on FGFR2-geenin uudelleenjärjestely (mukaan lukien geenifuusio) ja jotka ovat saaneet vähintään yhden hoidon epäonnistuminen. .

Tutkimuksessa 103 potilasta, joilla oli FGFR2-geenin uudelleenjärjestely (mukaan lukien geenifuusio) ja jotka saivat aiemmin yhtä tai useampaa systeemistä hoitoa, paikallisesti edenneitä tai metastaattisia, leikkaamattomia iCCA-potilaita, saivat 20 mg futibatinibiannoksen kerran päivässä, kunnes tauti eteni tai toksisuutta ei voida hyväksyä.

Tulokset osoittivat, että tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtuman objektiivisen vasteen (ORR)> 20% riippumattoman keskuksen arvioinnin ja arvioinnin perusteella: futibatinibin ORR oli 41,7%. Toissijaisten päätetapahtumien osalta remissio oli kestävä, remissioiden mediaanikeston (DOR) mediaani oli 9,7 kuukautta, remissioiden 72% ≥ 6 kuukautta ja taudinkontrollinopeus (DCR) 82,5%. Mediaani etenemisvapaa elinaika (PFS) oli 9,0 kuukautta, kokonaiselinajan mediaani (OS) oli 21,7 kuukautta ja 72% potilaista selvisi 12 kuukaudesta.

Turvallisuuden kannalta yleisiä hoitoon liittyviä haittatapahtumia (TRAE) ovat hyperfosfatemia (85%), hiustenlähtö (33%) ja suun kuivuminen (30%). Yleisin asteen 3 TRAE on hyperfosfatemia (30%), joka häviää asianmukaisen hoidon jälkeen. Kohonneen asteen 4 transaminaasitapauksia raportoitiin eikä hoitoon liittyviä kuolemantapauksia raportoitu.

Tutkimuksen johtava tutkija ja onkologi Lipika Goyal, Massachusettsin yleisen sairaalan syöpäkeskus, sanoi:" FOENIX-CCA2-tutkimuksen tuloksilla on suuri merkitys potilaille, joilla on tulenkestävä intrahepaattinen kolangiokarsinooma ja FGFR2-geenifuusio tai muita uudelleenjärjestelyjä. Koska futibatinibi osoitti merkityksellistä terapeuttista remissiota, ORR oli 41,7% ja remission pysyvyys oli hyvä. Nämä tulokset edustavat toista esimerkkiä kolangiokarsinooman tarkkuuslääketieteen lupauksesta ja osoittavat, että jos futibatinibi hyväksytään, sillä on potentiaalia tarjota uusi ratkaisu potilaille, joilla on tulenkestävät CCA-hoitovaihtoehdot."

Futibatinibin (TAS-120) molekyylirakenne (kuvalähde: macklin.cn)

Helmikuussa 2021 Yhdysvaltain FDA myönsi FOENIX-CCA2-tutkimuksen tietojen perusteella futibatinibin läpimurto-lääketunnuksen (BTD) paikallisesti edenneiden tai metastaattisten potilaiden, joilla on FGFR2-geenien uudelleenjärjestelyjä (mukaan lukien geenifuusio) ja jotka saivat aiemmin kolangiokarsinoomaa ( CCA) potilaat. Vuonna 2018 FDA myönsi myös harvinaislääkkeiden nimityksen (ODD) futibatinibille CCA: n hoitoon.

Futibatinibi (TAS-120) on alle tutkittu, oraalinen, voimakas, selektiivinen ja peruuttamaton FGFR1-, 2, 3- ja 4-pienimolekyylinen estäjä. Sitä kehitetään parhaillaan pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten hoitoon, joilla on epänormaaleja FGFR1-4-geenejä. Potentiaalinen hoito potilaille (mukaan lukien kolangiokarsinooma). Kasvaimissa, joissa on FGFR1-4-geenipoikkeavuuksia, futibatinibi voi sitoutua selektiivisesti ja peruuttamattomasti FGFR1-4: n ATP-sitoutumistaskkuun, mikä johtaa FGFR-välitteisten signaalitransduktioreittien estoon, tuumorisolujen lisääntymisen vähenemiseen ja kasvainsolujen kuolemaan. .

Taiho-onkologian varatoimitusjohtaja ja lääketieteellinen johtaja Martin J. Birkhofer sanoi: "Koska intrahepaattista kolangiokarsinoomaa (iCCA) sairastavien potilaiden eloonjäämisaste on yleensä matala, turvalliset ja tehokkaat uudet hoitovaihtoehdot ovat merkittävä edistysaskel. Odotamme sitä innolla. Jaa nämä tiedot sääntelyvirastojen kanssa tämän tärkeän terapeuttisen lääkkeen hyväksymisen tukemiseksi."

Kolangiokarsinooma (CCA) on sappiteissä esiintyvä syöpä, joka voidaan luokitella sen anatomisen alkuperän mukaan: intrahepaattista kolangiokarsinoomaa (iCCA) esiintyy intrahepaattisessa sappitiehyessä ja ekstrahepaattista kolangiokarsinoomaa (eCCA) esiintyy maksan ulkopuolisessa sappitiehyessä. . CCA-potilaat ovat yleensä huonossa ennusteessa myöhässä tai myöhässä, kun heidät diagnosoidaan. CCA: n ilmaantuvuus vaihtelee alueittain, ja ilmaantuvuus Pohjois-Amerikassa ja Euroopassa on 0,3-3,4 / 100 000. ICCA: n viiden vuoden eloonjäämisaste (kaikki SEER-vaiheet yhteen laskettuna) on 9%.

CCA: n pääasiallinen hoito on kirurginen resektio. Jos kasvainta ei voida poistaa kokonaan leikkauksella ja leikkauksella poistetun kudoksen reunassa näkyy syöpäsoluja (kutsutaan myös positiiviseksi reunaksi), voidaan käyttää sädehoitoa ja kemoterapiaa. Vaiheen 3 tai 4 syöpää ei voida poistaa kokonaan leikkauksella. Tällä hetkellä tavanomaiset hoitovaihtoehdot rajoittuvat sädehoitoon, palliatiiviseen hoitoon, maksansiirtoon, leikkaukseen, kemoterapiaan ja interventioon.

Fibroblastikasvutekijäreseptorilla (FGFR) on tärkeä rooli kasvainsolujen lisääntymisessä, eloonjäämisessä, migraatiossa ja angiogeneesissä (uusien verisuonten muodostumisessa). Fuusio, uudelleenjärjestely, translokaatio ja geenin monistus FGFR: ssä liittyvät läheisesti erilaisten kasvainten esiintymiseen ja kehittymiseen. FGFR2-fuusio tai uudelleenjärjestely tapahtuu melkein yksinomaan iCCA: ssa ja sitä havaitaan 10-16%: lla potilaista.

Pematsyre-pemigatinibi (FGFR-estäjä, kuvalähde: medchemexpress.cn)

CCA-kohdennetun hoidon osalta Yhdysvallat, Euroopan unioni ja Japani hyväksyivät Cinda&# 39: n biologisen kumppanin Incyten kehittämän lääkkeen Pemazyre huhtikuussa 2020 ja Japanissa maaliskuussa 2021 aiemmin saamansa hoidon hoitamiseksi, FGFR2-fuusio tai uusiutuminen Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen kolangiokarsinooma, jota ei voida poistaa kirurgisesti.

On syytä mainita, että Pemazyre on ensimmäinen ja ainoa kohdennettu kolangiokarsinooman hoito Yhdysvalloissa, Japanissa ja Euroopan unionissa. Lääke voi estää kasvainsolujen kasvun ja leviämisen estämällä FGFR2: n kasvainsoluissa. Koska kolangiokarsinooma on tuhoisa syöpä, jolla on vakavia lääketieteellisiä tarpeita, Pemazyrelle on aiemmin myönnetty harvinaislääkkeiden tila, läpimurtolääkkeiden tila, tärkeysjärjestyksen arvioinnin tila ja nopeutettu arviointi.

Pemazyre&# 39: n aktiivinen farmaseuttinen aineosa pemigatinibi on voimakas, selektiivinen, oraalinen pienimolekyylinen estäjä FGFR-isomeereja 1, 2 ja 3 vastaan. Prekliinisissä tutkimuksissa pemigatinibilla on vahvistettu olevan tehokas ja selektiivinen farmakologinen aktiivisuus syöpäsoluja vastaan ​​FGFR: llä geenimuutokset.

Pemazyre&# 39: n hyväksynnät Yhdysvalloissa, Japanissa ja Euroopan unionissa perustuvat FIGHT-202-tutkimukseen perustuviin tietoihin. Tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt tai metastaattinen kolangiokarsinooma ja joita oli aiemmin hoidettu Pemazyren tehon ja turvallisuuden arvioimiseksi. Tutkimuksen tulokset julkistettiin äskettäin European Society of Medical Oncology (ESMO) 2019 -konferenssissa. Tiedot osoittavat, että potilailla, joilla oli FGFR2-fuusio tai uudelleenorganisointi (kohortti A), mediaaniseuranta 15 kuukautta, Pemazyre-monoterapian kokonaismäärä. Vastausprosentti (ORR) oli 36% (ensisijainen päätetapahtuma) ja mediaanikesto vaste (DoR) oli 7,49 kuukautta (toissijainen päätetapahtuma).

Joulukuussa 2018 Cinda Biotech pääsi Incyten kanssa strategiseen yhteistyöhön ja yksinoikeudelliseen lisenssisopimukseen kolmen lääkkeen (itasitinibi, parsaklissibi, pemigatinibi) kliinisen kehityksen edistämiseksi yksittäisessä tai yhdistetyssä terapiassa Manner-Kiinassa, Hongkongissa, Macaossa ja Taiwanissa. Ja kaupallistaminen. Yhteistyösopimuksen ehtojen mukaan Incyte saa 40 miljoonan dollarin käsirahan Cinda Biolta sekä toisen 20 miljoonan dollarin käteismaksun uuden lääkehakemuksen ensimmäisen toimituksen jälkeen Kiinassa vuonna 2019.Lisäksi Incyte on oikeutettu mahdollisiin kehitystavoitteisiin, jotka ovat enintään 129 miljoonaa dollaria, ja mahdollisiin kaupallisiin välitavoitteisiin, jotka ovat enintään 202,5 ​​miljoonaa dollaria.