Novartis STAMP Estäjä Asciminib Faasin III teho voittaa Pfizer Bosulifin (bosutinibi)!

Novartis julkisti äskettäin American Society of Hematologyn (ASH) 62. Tutkimus tehtiin Philadelphian kromosomipositiivista kroonista myelooista leukemiaa (Ph+CML- CP) sairastavilla potilailla, jotka ovat resistenttejä tai suvaitsematon vähintään kahdelle tyrosiinikinaasin estäjälle (TKI). Tiedot osoittivat, että tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtuman: 24. hoitoviikolla verrattuna Bosulif ( bosutinib) - hoitoryhmään asciminib- hoitoryhmän tärkein molekyylivaste (MMR) lähes kaksinkertaistui (25, 5% vs 13, 2%; molemmat käsivarret p =0, 029). Tutkimusaineiston perusteella Novartis aikoo jättää uuden asciminibia koskevan lääkehakemuksen Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa vuoden 2021 alkupuoliskolla.

Vaikka KML: n hoidossa on edistytty merkittävästi, monet potilaat, jotka saavat kahta tai useampia TKI- hoitoja, kokevat suvaitsemattomuutta. Esimerkiksi tutkimusanalyysissä potilaista, jotka epäonnistuivat kahdessa TKI-hoidossa, havaittiin, että jopa 55 prosenttia potilaista oli suvaitsevainen hoitoa vastaan. Lisäksi lääkeresistenssi on edelleen korkea myöhemmässä vaiheessa hoidetuilla potilailla; toisen linjan hoidossa vähintään 60% potilaista ei voi saavuttaa MMR: tä, ja jopa 56% potilaista ei saavuta täydellistä sytogeneettistä vastetta (CCyR) kahden vuoden kuluessa seurannasta. Koska hoitovaihtoehtoja on jäljellä vähän eikä hoito-ohjeiden mukaisesti ole tällä hetkellä vahvistettu kolmannen linjan hoitostandardia, potilailla, jotka ovat resistenttejä tai suvaitsematon kahdelle tai useammalle TKI: lle, on suuri etenemisriski.

Asciminib on STAMP-estäjä, jolle Yhdysvaltain FDA on aiemmin myöntänyt fast track status (FTD). Lääke on lääke, joka kohdistuu erityisesti BCR-ABL1-proteiinin myrisyylitaskuun (STAMP), joka lukitsee BCR-ABL1: n passiiviseen konformaatioon. Markkinoilla tällä hetkellä olevat kilpailukykyiset lääkkeet yhdistetään BCR-ABL1-proteiinin ATP-sidontakohtaan. Asciminib toimii toimimalla kinaasin toisessa osassa, ABL-myrisistoyylitaskussa.

STAMP- estäjänä assiminibi voi voittaa mutaatiot BCR- ABL1: n ATP- sidontakohdassa, mikä voi auttaa ratkaisemaan TKI- resistenssin kml: n myöhemmässä hoidossa ja voi ratkaista kohteen ulkopuolinen aktiivisuus, mikä parantaa potilaiden ennustetta. Tällä hetkellä Novartis tekee useita kliinisiä tutkimuksia arvioidakseen asciminibia kml- potilaille, jotka ovat saaneet useita hoitoja, sekä muita TKI- testejä äskettäin diagnosoitujen KML- potilaiden hoitoon.

Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerin myeloproliferatiivisen kasvainohjelman johtaja ja Weill Cornellin lääketieteen korkeakoulun professori Michael J. Mauro sanoi: "Nämä tärkeät vertailutiedot ovat vaikuttavia, ja ne vahvistavat asciminibin kykyä voittaa kroonisia sairauksia. KML: llä voi olla keskeinen rooli KML: n myöhäisessä hoidossa kohdatuissa hoitohaasteissa. Vaikka TKI-hoidon syntyminen ja laajeneminen on tuonut valtavasti edistystä KML-potilaille viime vuosikymmeninä, monet pitkälle edenneen hoidon potilaistamme kohtaavat edelleen vasteita Puutos, taudin eteneminen ja sietämättömät sivuvaikutukset."

John Tsai, globaalin lääkekehityksen johtaja ja Novartis Pharmaceuticalsin johtava lääketieteellinen johtaja, sanoi: "Novartis on ollut monien vuosien ajan CML-tutkimuksen eturintamassa ja muuttanut merkittävästi potilaiden ennustetta. Olemme erittäin ylpeitä voidessamme vastata niille, jotka eivät vastaa riittävästi tällä hetkellä saatavilla oleviin TKI:ihin. Tai suvaitsemattomuuspotilaat ovat kehittäneet mahdollisesti transformatiivisen lääkkeen: uudentyyppisen STAMP-estäjän. CML:n jälkeisessä temperamentissa on merkittäviä täyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita. Näiden tulosten perusteella uskomme, että asciminibilla on potentiaalia tulla potilaaksi Tärkeä uusi vaihtoehto. Odotamme innolla tietojen jakamista sääntelyviranomaisten kanssa ja tietojen toimittamista maailmanlaajuisesti."

Asciminibin kemiallinen rakenne (kuvalähde: medchemexpress.cn)

Viime vuosina KML:n kohtelu on edistynyt. Ph+CML- potilaita hoidettaessa lääkärit voivat valita muutaman TKI: n, mukaan lukien Novartisin Gleevec (imatinib) ja Tasigna (nilotinib). Suurin osa lääkehoitoa saavista potilaista on elossa vielä 10 vuoden kuluttua, mutta heillä on edelleen riski taudin etenemiseen.

Vaikka potilaat, jotka ovat resistenttejä alkuhoidolle, voivat siirtyä toiseen TKI: hen (ts. peräkkäiseen TKI- hoitoon), monet hyväksytyt hoidot kohdistuvat samaan ATP- sidontakohtaan ABL1- kinaasiin. Näiden hoitojen samankaltaisuus tarkoittaa, että mutaatiot yhdellä kinaasin alueella voivat tehdä monista lääkkeistä tehottomia. Toisin sanoen peräkkäiseen TKI-hoitoon voi liittyä lisääntynyt lääkeresistenssi ja suvaitsemattomuus.

ASCEMBL- tutkimuksessa 233 potilasta määrättiin satunnaisesti saamaan asciminibia (40 mg kahdesti vuorokaudessa, n=157) tai Bosulifea (500 mg kerran vuorokaudessa, n=76). Tiedot osoittivat, että 24. hoitoviikolla asciminib- ryhmän täydellinen sytogeneettinen vaste oli suurempi kuin Bosulif- ryhmän (CCyR: 40, 8% vs 24, 2%), ja suurempi syvämolekyylivaste :10, 8% asciminib- ryhmässä 8, 9% potilaista saavutti MR4: n ja MR4, 5: n, kun bosulif- ryhmässä vastaava osuus oli 5, 3% ja 1, 3%.

Asteen 3 haittatapahtumien ilmaantuvuus asciminib- ryhmässä oli 50, 6% ja Bosulif- ryhmässä 60, 5%. Asciminib- ryhmässä niiden potilaiden osuus, jotka keskeyttivät hoidon haittavaikutusten vuoksi, oli 5, 8% ja Bosulif- ryhmässä 21, 1%. Samoin annoksen keskeyttämistä ja/ tai annoksen muuttamista edellyttävien haittatapahtumien esiintymistiheys assiminibiryhmässä oli pienempi kuin Bosulifilla (37, 8% vs 60, 5%). Tietojen katkaisun aikaan suurempi osa asciminib- ryhmän potilaista kuin Bosulif- ryhmässä sai edelleen hoitoa (61, 8% vs 30, 3%).

Yleisimmät haittavaikutukset luokassa ≥3 (ilmaantuvuus> 10%) asciminib- ryhmässä olivat trombosytopenia (17, 3%) ja neutropenia (14, 7%), kun taas Bosulif- ryhmässä oli kohonnut alaniiniamainotransferaasi (ALAT) (14, 5%), neutropenia (11, 8%) ja ripuli (10,5 %). Kaksi potilasta (1,3 %) asciminib-ryhmässä (iskemiallinen aivohalvaus ja valtimoembolia) kuoli; Bosulif-ryhmässä yksi (1,3 %) potilas (septinen sokki) kuoli. Yleisimmät haittavaikutukset (kaikki arvosanat; ≥20%): trombosytopenia (28,8 %) ja neutropenia (21,8 %) asciminib- ryhmässä ripuli (71, 1%) ja pahoinvointia (46,1 %) Bosulif- ryhmässä kohonnut ALAT (27, 6%), oksentelu (26, 3%), ihottuma (23, 7%), kohonnut aspartaattiamminotransferaasi (21, 1%), neutropenia (21, 1%) ja trombosytopenia (18,4 %).