Pfizerin vaiheen 3 kliininen vaihe Tofacitinib vähentää kuolemaa sairaalahoitopotilailla, joilla on COVID-19-keuhkokuume

Äskettäin vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen STOP-COVID (NCT04469114) tulokset, joissa arvioitiin suun kautta otettavaa JAK-estäjäätofasitinibiCOVID-19-keuhkokuumeen sairaalapotilaiden hoidossa julkaistiin kansainvälisessä lääketieteellisessä lehdessä New England Journal of Medicine (NEJM). Tulokset osoittavat, että tofasitinibi voi lumelääkkeeseen verrattuna merkittävästi vähentää kuoleman tai hengitysvajauksen riskiä COVID-19-sairaalapotilailla. Artikkeli on kuvattu yksityiskohtaisesti: Tofasitinibi Covid-19-keuhkokuumeen sairaalassa olevilla potilailla.

STOP-COVID on monikeskustutkimus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, rinnakkaissuunniteltu vaiheen 3 kliininen tutkimus, joka tehtiin sairaalahoidossa oleville aikuispotilaille, joilla on COVID-19-keuhkokuume ja jotka eivät ole saaneet ei-invasiivista tai invasiivista ventilaatiota, ja Tavoitteena on arvioida Tofa Tinibin teho ja turvallisuus lumelääkkeeseen verrattuna. Tutkimuksessa nämä potilaat jaettiin satunnaisesti suhteessa 1: 1 ja he saivat tofasitinibia (10 mg suun kautta, 2 kertaa päivässä) tai lumelääkettä (suun kautta, 2 kertaa päivässä) 14 päivän ajan tai kotiuttamiseen saakka. Molemmat potilasryhmät saivat vakiohoitoa samanaikaisesti.

tofasitinibitoimintamekanismi: JAK: n estäminen (kuva asiakirjasta PMID: 24883332)

Tutkimuksen tärkeimmät tulosindikaattorit ovat: 8-pisteisen peräkkäisen asteikon käyttö arvioinnissa (pisteet: 1–8, mitä pienempi piste osoittaa huonompaan tilaan), kuoleman tai hengitysvajeen ilmaantuvuus 28 päivän kuluessa. Tutkimuksessa arvioitiin myös kaikkien kuolleisuutta ja turvallisuutta. 8-pisteisessä järjestyksessä: 1 piste (kuolema), 2 pistettä (sairaalahoito, käyttäen invasiivista mekaanista ilmanvaihtoa tai ECMO: ta), 3 pistettä (sairaalahoito, käyttämällä ei-invasiivista ventilaatiota tai suurivirtaista happilaitetta), 4 pistettä (sairaalahoito, vaatii happilisää), 5 pistettä (sairaalahoito, happilisää ei tarvita-jatkuva sairaanhoito [liittyy COVID-19: een tai muuhun]), 6 pistettä (sairaalahoito, happilisää ei vaadita-jatkuvaa lääketieteellistä hoitoa ei enää tarvita), 7 pistettä (ei sairaalahoitoa, rajoitettu toiminta ja/tai perheen happilisä), 8 pistettä (ei sairaalahoitoa, rajoittamaton toiminta).

Tutkimuksessa 289 potilasta otettiin mukaan 15 kliiniseen keskukseen Brasiliassa. Kaiken kaikkiaan 89,3% potilaista sai glukokortikoidihoitoa sairaalahoidon aikana. Päivään 28 mennessä tofasitinibiryhmässä ja lumeryhmässä kuolleisuuden tai hengitysvajeen kumulatiivinen ilmaantuvuus oli 18,1% ja 29,0% (RR=0,63; 95%: n luottamusväli: 0,41-0,97; p=0,04). Tofasitinibiryhmässä ja lumeryhmässä 2,8% ja 5,5% potilaista kuoli mistä tahansa syystä 28 päivän kuluessa (HR=0,49; 95%: n luottamusväli: 0,15--1,63). Verrattuna lumelääkeryhmään todennäköisyystofasitinibiRyhmä, jolla oli huonompi pisteytys 8-pisteisellä asteikolla, oli 0,60 (95%: n luottamusväli: 0,36--1,00) päivänä 14 ja 0,54 (95%: n luottamusväli) päivänä 28: 0,27--1,06). Vakavia haittatapahtumia esiintyi 20 potilaalla (14,1%) tofasitinibiryhmässä ja 17 potilaalla (12,0%) lumeryhmässä.

Johtopäätös: COVID-19-keuhkokuumetta sairastavista aikuispotilaista tofasitinibiryhmällä on pienempi kuoleman tai/tai hengitysvajauksen riski 28 päivän kuluessa verrattuna lumelääkeryhmään.

STOP-COVID kliinisten tutkimusten tulokset (kuvan lähde: NEJM)

Uuden koronavirusinfektion (SARS-CoV-2) vakavia ilmenemismuotoja ohjaa sytokiinimyrskyksi kutsuttu malli, jossa on interleukiini-6 (IL-6), tuumorinekroositekijä alfa (TNF-α) ja muut sytokiinit Liiallinen immuunivaste liittyy . Tofasitinibi on suun kautta valikoiva Janus -kinaasin 1 ja 3 (JAK1/JAK3) estäjä, jolla on toiminnallinen selektiivisyys JAK2: n suhteen. Tofasitinibi voi estää solunsisäisen transduktioreitin sen jälkeen, kun sytokiini on sitoutunut reseptoriinsa, joten se ei laukaise soluvastetta, mutta estää epäsuorasti sytokiinin tuotantoa. Tofasitinibi säätelee myös interferonin ja IL-6: n vaikutuksia vähentäen sytokiinien vapautumista tyypin 1 ja tyypin 17 auttajista T-soluista, mikä liittyy akuutin hengitysvaikeusoireyhtymän patogeneesiin. Siksi tofasitinibin rooli tulehduskaskadin useilla keskeisillä reiteillä voi parantaa COVID-19-sairaalahoitopotilaiden etenevää, tulehduksesta johtuvaa keuhkovaurioita.

tofasitinibion Pfizer': n suun kautta otettavan tulehduskipulääkkeen Xeljanzin aktiivinen farmaseuttinen ainesosa. Xeljanz hyväksyttiin markkinoille Yhdysvalloissa vuonna 2012 ja on tähän mennessä hyväksytty neljään terapeuttiseen käyttöaiheeseen: nivelreuma (RA, aikuinen), psoriaattinen niveltulehdus (PsA, aikuinen), haavainen paksusuolitulehdus (UC, aikuinen), nuorten idiopaattinen niveltulehdus aktiivinen polyartriitti (pcJIA, ≥ 2 vuotta vanha). Tofasitinibia ei ole hyväksytty tai hyväksytty COVID-19-potilaiden hoitoon.

On syytä mainita, että Yhdysvaltain FDA on äskettäin laajentanut Eli Lilly/Incyte oraalisen JAK -estäjän Olumiantin (baritinibi) hätäkäyttölupaa (EUA), joka sallii yhdistelmän käytön tai ei yhdessä remdesiviirin (remdesiviirin) kanssa COVID: n hoitoon -19 sairaalahoitopotilasta, kun taas EUA rajoittui aiemmin yhdistelmään remdesiviirin kanssa.

Yhdysvaltain FDA myönsi marraskuussa 2020 Olumiant EUA: Combine Olumiantin ja Vekluryn (remdesiviirin) epäillyn tai laboratoriossa vahvistetun uuden koronaviruskeuhkokuumeen (COVID-19), happilisän/ei-invasiivisen tai ei-invasiivisen Invasiivisen mekaanisen ilmanvaihdon/kehonulkoisen kalvon hapetuksen (ECMO) vuoksi ), sairaalahoidossa olevat aikuiset ja ≥ 2 -vuotiaat lapsipotilaat. EUA: n suositeltu annos on: Olumiant 4 mg kerran päivässä 14 päivän ajan tai vuotoon saakka.

FDA laajensi Olumiant EUA: ta vaiheen 3 COV-BARRIER (NCT04421027) -tutkimuksen tietojen perusteella sairaalahoidossa olevien COVID-19-potilaiden hoitoon. Tutkimuksen tulokset julkistettiin tämän vuoden huhtikuussa. Tiedot osoittivat, että päivään 28 mennessä, vaikka tutkimus ei täyttänyt ensisijaista päätetapahtumaa, verrattuna lumelääkkeen + standardihoitoon (SoC, mukaan lukien kortikosteroidit ja remdesiviiri), Olumiant + vakiohoito pieneni 39% (p=0,0018).