Edistymistä kiraalisten 1,4-diatsepanien rakennemoduulien rakentamisessa entsymaattisella intramolekulaarisella epäsymmetrisellä pelkistävällä aminoinnilla

Unettomuus on yleinen unihäiriö, jonka esiintyvyys väestössä on korkea. Suvorexan on uudentyyppinen unilääke. Se oli ensimmäinen Yhdysvaltain lääkeviraston vuonna 2014 hyväksymä oreksiinireseptoriantagonisti nukahtamisvaikeuksien hoitoon tai unen ylläpitämiseen. Kiraalisen 1,4-diatsepaanirenkaan, joka on Suvoressenin keskeinen rakenneyksikkö, syntetisointi on kuitenkin edelleen haastavaa.

Kiinan tiedeakatemian Tianjinin teollisen biotekniikan tutkimuslaitoksen tutkijoiden Zhu Dunmingin ja Wu Qiaqingin johtama biokatalyysi- ja vihreiden kemikaalien suunnittelutiimi seurasi imiinireduktaasin käyttöä katalysoidakseen α, β-tyydyttymättömien imiinien asymmetristä pelkistymistä keskeisten välituotteiden syntetisoimiseksi. morfinaanista (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556 - 561), imiinireduktaasilla katalysoitiin molekyylin sisäinen epäsymmetrinen pelkistävä aminointi kiraalisten 1,4-diatsepaaniyhdisteiden rakentamiseksi.

Tutkimuksessa havaittiin, että kahdella entsyymillä oli komplementaarinen stereoselektiivisyys imiinireduktaasikirjastoa seulomalla, ja (R) - tai (S) -konfiguraatiotuotteiden enantiomeerinen ylimäärä oli molemmat yli 99%. (R) -selektiivistä imiinireduktaasia, joka tuottaa suvoreksaanivälituotetta, modifioitiin mutantin saamiseksi, jonka katalyyttinen tehokkuus kasvoi 61-kertaisesti, ja kahta stereoselektiivistä komplementaarista entsyymiä käytettiin syntetisoimaan sarjaa erilaisia ​​rakenneominaisuuksia. Kiraaliset 1,4-diatsepaaniyhdisteet tarjota uusi rakennemoduuli uusien lääkkeiden kehittämiseen. Tutkimus paljasti avaintekijät mutanttientsyymien katalyyttisen aktiivisuuden parantamiseksi tiheysfunktiolaskelmien ja molekyylidynamiikan laskelmien avulla ja laajensi entsyymimodifikaation ajatusta.

Tutkimusta tukevat kansalliset keskeiset tutkimus- ja kehityshankkeet, niihin liittyvät Kiinan tiedeakatemian projektit sekä Tianjinin tiede- ja teknologiasuunnitelmahankkeet. Asiaankuuluvat tutkimustulokset julkaistiin äskettäin ACS Catalysis-tutkimuksesta. Tohtorikoulutettava Xu Zefei ja apulaistutkija Yao Peiyuan Tianjinin teknillisestä instituutista ovat tutkimuksen ensimmäisiä kirjoittajia.

Paperi linkit ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400