Savolitinibilla on monia yllätyksiä, ja sillä on suuret mahdollisuudet monien syöpien hoitoon

MET-reitin epänormaali aktivaatio löytyy monista syöpätyypeistä, erityisesti keuhkosyövästä, joka on erittäin tärkeä ajo-kohde. MET-proto-onkogeeni on ihmisen kromosomin 7 pitkällä varrella, ja koodattu proteiinituote on c-MET-proteiini, jolla on tyrosiinikinaasiaktiivisuutta. Kasvaimet voivat hankkia epänormaalia lisääntymistä ja aggressiivisuutta yliaktivoidun HGF / MET-reitin kautta.

Savolitinibin (AZD6094) löysi Hutchison Whampoa Pharmaceuticals, ja sen ovat tällä hetkellä kehittäneet Hutchison Whampoa Pharmaceuticals ja AstraZeneca. Se on erittäin selektiivinen c-Met-reseptorin tyrosiinikinaasin estäjä. Tänä vuonna&# 39: n lääketieteellisessä konferenssissa Savolitinib oli yllättävän iloinen ja osoitti suurta potentiaalia hoitoon.

1. MET vaikuttaa papillaarisen munuaissolukarsinooman ennusteeseen, MET-estäjät ovat parempia kuin tavanomainen hoito

Papillaarinen munuaissolukarsinooma (PRCC) on yleisin ei-selvän munuaissolukarsinooman tyyppi, joka on noin 10-15% munuaisten pahanlaatuisista. Koska MET-onkogeenimutaatiot voivat olla joidenkin PRCC-potilaiden patogeneesi, MET-mutaation signalointireitin estäminen voi olla sopiva kohdennettu hoito. Vuoden 2020 American Clinical Oncology Conference (ASCO) ilmoitti vaiheen III SAVOIR-tutkimuksen tuloksista arvioidakseen edelleen savolitinibin tehoa verrattuna tavanomaiseen sunitinibihoitoon MET-ohjatussa PRCC: ssä.

Tämä on avoin satunnaistettu kliininen tutkimus. Potilaat, joilla oli metastaattinen PRCC ja vahvistetut MET-mutaatiot (MET ja / tai HGF-monistus, lisääntynyt kromosomi 7- ja / tai MET-kinaasidomeenimutaatioiden määrä) jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään, saivat vastaavasti Savolitinibihoitoa (600 m, kerran päivässä) ja sunitinibihoitoa (50 mg kerran päivässä), hoito 4 viikkoa / lopeta 2 viikkoa. Tärkein tutkimuksen päätetapahtuma oli riippumattoman arviointikomitean (BICR) arvio progressiovapaan eloonjäämisen (PFS) RECIST 1.1: n mukaisesti. Toissijaisia ​​päätetapahtumia ovat kokonaiselossaolo (OS), objektiivinen vasteprosentti (ORR) sekä turvallisuus ja siedettävyys.

Elokuun 2019 tietojen katkaisusta lähtien vain 60 180 suunnitellusta potilaasta satunnaistettiin (sivotinibi n=33, sunitinibi n=27). Suurimmalla osalla potilaista on lisääntynyt kromosomin 7 määrä (savolitinibi 91%; sunitinibi 96%) eikä he ole saaneet aikaisempaa hoitoa (savolitinibi 85%; sunitinibi 93%).

Savolitinibiryhmään verrattuna kaikki savolitinibiryhmän PFS, OS ja ORR paranivat numeerisesti: Savolitinibiryhmän ja sunitinibiryhmän PFS olivat 7,0 kuukautta vs. 5,6 kuukautta (HR=0,71, P=0,313); Kokonaiselinaika oli arvioimaton verrattuna 13,2 kuukauteen (HR=0,51, P=0,110); ORR oli 27% (9/33) vs 7% (2/27), vastaavasti 6 kuukauden taudinkontrollinopeus (DCR) .Se on 48% vs. 37% ja 12 kuukauden DCR on 30% vs 22%.

Vaikka potilaiden määrä ja seuranta-aika ovat rajalliset, Syvotinibin teho on ollut rohkaiseva, ja sunitinibiin verrattuna sen turvallisuus on parantunut merkittävästi.

2. MET-estäjät voivat merkittävästi estää MET: llä monistettujen mahasyöpäsolujen kasvua

Mutsiinin epänormaali ilmentyminen voi edistää epiteeli-mesenkymaalista siirtymistä (EMT), mikä johtaa kasvaimen muodostumiseen. Kasvaimeen liittyvät reitit sisältävät c-MET: n ja β-kateniiniin liittyvän muciinin. 2020ASCO ilmoitti perustutkimuksesta, jossa tutkittiin MET: n, MUC5AC: n, MUC5B: n ja MUC6 EMT: n signalointireittien ilmentymisominaisuuksia ihmisen mahasyövän (GC) solulinjoissa ja selvennettiin edelleen eroja näiden solulinjojen herkkyydessä tepotinibille.

Tutkimuksessa arvioitiin Tepotinibin kasvainten vastaista aktiivisuutta GC-solulinjoissa. Tepotinibin vaikutuksia solujen elinkelpoisuuteen (IC50), apoptoottiseen solukuolemaan, EMT-, c-MET- ja β-kateniinisignaalireitteihin analysoitiin MTS-, virtaussytometrialla, western-blottauksella ja reaaliaikaisilla PCR (qRT-PCR) -menetelmillä.

Tepotinibilla on annoksesta riippuva kasvu estävä vaikutus SNU620-, MKN45- ja KATO-soluihin, jotka on monistettu c-MET: llä, ja se voi indusoida apoptoosia, mutta Tepotinibilla ei ole terapeuttista vaikutusta MKN28- ja AGS-soluihin, joiden c-MET on alentunut. Tepotinibi voi myös vähentää merkittävästi fosforyloidun c-MET: n, kokonais-c-MET: n, fosforyloidun ERK: n, kokonais-ERK: n, β-kateniini ja c-Myc-proteiinin tasoja SNU620- ja MKN45-soluissa. Päinvastoin, lääke on vähemmän aktiivinen KATO Ⅲ -soluissa. Tepotinibi vähensi merkittävästi MMP7: n, COX-2: n, WNT1: n, MUC5B: n ja c-Myc: n ja muiden EMT: tä edistävien geenien ilmentymistä MET: ää ekspressoivissa GC-soluissa ja lisäsi GSK3β: n ja ECAD: n sekä muiden MUC5AC ja MUC6 EMT: tä estävien geenien ilmentymistä. Hiirensiirtomallissa hiirten kasvaintilavuus Tepotinib 10 mg / kg / d päivittäisessä oraalisessa hoitoryhmässä pieneni merkittävästi, ja histologisesti Tepotinib indusoi enemmän nekroosia kuin kontrolliryhmä.

Tiedot osoittavat, että tepotinibilla voi olla terapeuttinen vaikutus c-MET-monistettuun GC: hen, ja kliiniset tutkimukset ovat tarpeen tämän terapeuttisen vaikutuksen vahvistamiseksi.

3. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä - kotimaan vaiheen II rekisteröimä sevotinibin kliininen tutkimus (NCT02897479)

ASCO: n vuosikokouksessa vuonna 2020 Shanghain Jiaotongin yliopiston rintakehäsairaalan professori Lu Shunin ryhmä raportoi MET 14 eksonin ohitusmutaation PSC: n (keuhkosarkoomatoidikarsinooma) tai muiden NSCLC-alatyyppien hoidosta Syvotinibilla. Kliinisen tutkimuksen viimeisimmät tulokset. Tähän kiinalaiseen monikeskiseen, yhden haaran vaiheen II tutkimukseen sisällytettiin 70 potilasta, joilla oli MET 14 -eksonihyppymutaatioita. PSC-suhde oli peräti 35,7% ja 45 tapausta (64,3%) muita NSCLC-alatyyppejä. Potilas sai Syvotinib 600 mg (paino ≥ 50 kg) tai 400 mg (paino&<50 kg)="" kerran="" päivässä="" 21="" päivän="" ajan,="" kunnes="" tauti="" eteni="" tai="" toksisuutta="" ilmeni,="" jota="" ei="" voida="" hyväksyä.="" tärkein="" tutkimuksen="" päätetapahtuma="" on="" objektiivinen="" vastausprosentti="" (orr),="" jonka="" independent="" review="" committee="" (irc)="" on="" arvioinut="" recist="" v1.1="" -standardin="" mukaisesti.="" toissijaisia="" ​​päätetapahtumia="" ovat="" taudinkontrollinopeus="" (dcr),="" remission="" kesto="" (dor),="" toiminta-aika="" (ttr),="" pfs,="" 6="" kuukauden="" pfs-määrä,="" kokonaiselinaika="" (os),="" turvallisuus="" ja="">

Patologisiin alatyyppeihin perustuvan alaryhmäanalyysin mukaan PSC-potilaiden ORR oli 50%, DCR oli 90% eikä DoR: ää ollut vielä saavutettu; potilailla, joilla oli muita NSCLC-alatyyppejä, ORR oli 48,8%, DCR oli 95,1% ja DoR saavutti 9,6 kuukautta ja mediaani PFS 9,7 kuukautta. Hoitolinjojen lukumäärään perustuvan alaryhmäanalyysin mukaan vasta hoidettujen potilaiden ORR oli 54,2% ja DCR 95,8%; hoidettujen potilaiden ORR oli 46,0% ja DCR 91,9%, eikä DoR: ää ollut vielä saavutettu.

Syvotinibihoitoon liittyvät haittatapahtumat (AE) ovat enimmäkseen astetta 1–2. Yleisimpiä haittavaikutuksia (≥15%) ovat perifeerinen turvotus, pahoinvointi, kohonnut ASAT / ALAT-arvo ja oksentelu. Hoitoon liittyvien haittatapahtumien aiheuttama hoidon keskeyttämisen ilmaantuvuus oli pieni, noin 14%, eikä interstitiaalista keuhkokuumetta esiintynyt.

Tällä hetkellä, vaikka mitään MET-TKI: tä ei ole hyväksytty Kiinassa, kotimaisessa vaiheen II rekisteröidyssä kliinisessä tutkimuksessa (NCT02897479) alkuperäisestä kiinalaisesta MET-TKI Savolitinibista Kiinan väestölle on saatu hyviä tuloksia. Tämän tutkimuksen perusteella NMPA on jo hoitanut Savolitinibia MET: n hoidossa. Uusi NSCLC-lääkesovellus, jossa oli 14 eksonin ohittavaa mutaatiota, sisällytettiin prioriteettikatsaukseen. Toistaiseksi kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui yli 1000 potilasta maailmanlaajuisesti, savolitinibi on osoittanut hyvää kliinistä tehoa useissa kasvaimissa, joilla on epänormaaleja MET-geenejä, ja sillä on hyväksyttävät turvallisuusominaisuudet. Odotamme Savolitinibin tuovan meille lisää yllätyksiä seurantatutkimuksessa.