Science Sub-Journal: Voita lääkeresistenssi ja hävitä syöpäsolut!

Rintasyöpä, naisten suurin terveydentappaja, on sairastuvuuden ja kuolleisuuden osalta maailman naisten ykkössijalla. Rintasyöpäpotilaista noin 75% sairastaa estrogeenireseptori alfapositiivista (ERα) positiivista rintasyöpää. Tämäntyyppinen syöpä on tällä hetkellä parantumaton. Vaikka endokriinistä hoitoa on ollut saatavilla sen uusiutumisen ja kuolleisuuden vähentämiseksi, joillakin kasvainsoluilla on silti mahdollisuus selviytyä, mikä johtaa uuden tai hankitun lääkeresistenssin syntymiseen ensisijaisessa kasvaimessa ja aiheuttaa metastasoitunutta syöpää.

Tällä hetkellä lääkeresistentin ERα-positiivisen rintasyövän hoito on edelleen suurin kliininen haaste, ja useimmat metastasoitunutta syöpää sairastavista potilaista uusiutuu 7 vuoden kuluessa. Samalla suurin osa sen immunoterapiasta epäonnistuu. Siksi vaihtoehtoisten hoitojen puuttuessa metastasoitunut ERα-positiivinen rintasyöpä on edelleen täyttämätön lääketieteellinen tarve.

Metastaattisen ERα-positiivisen rintasyövän kliininen hoitotutkimus on viime aikoina edistynyt merkittävästi. Urbana-Champaignin Illinoisin yliopiston tutkimusryhmä julkaisi uuden tutkimuksen Science Translational Medicine -lehdessä. Estrogeenireseptorin sitoutuminen parantamaan syöpäsolujen A-UPR-signaalireittiä ja varmistamaan siten, että syöpälääkkeet tappavat todennäköisemmin syöpäsoluja. Tämä lääke voi paitsi nopeasti poistaa 95%-100% syöpäsoluista, mutta myös estää syöpäsoluja kehittämästä lääkeresistenssiä ja estää syövän uusiutumista.

Ensinnäkin tässä tutkimuksessa tehtiin in vitro -testi ErSO: lle. Testitulokset osoittavat, että ErSO voi aktivoida odotetun taittuneen proteiinivasteen (a- UPR) in vitro ja aiheuttaa ERα- positiivisten rintasyöpäsolujen nopean ja selektiivisen kuolion.

Tämän jälkeen tutkijat tekivät in vivo -kokeita ErSO: lla useissa prekliinisissä ortooppisissa ja metastasoituneissa hiirimalleissa, joissa on eri ihmisen rintasyöpäsolulinjojen tai potilasperäisten rintakasvainten ksenografteja. Testitulokset osoittavat, että ErSO: lla on merkittävä vaikutus suuriin kasvaimiin (~300-400mm3). ErSO annetaan kerran vuorokaudessa (suun kautta, 40 mg/ kg, 21 päivän ajan). Kasvaimen vähenemisaste kaikissa tapauksissa ylittää 90%, ja 6 hiirellä Neljällä niistä ei ollut havaittavia kasvaimia. Vaihtuva- annostutkimukset ovat osoittaneet, että ErSO: lla kerran viikossa laskimoon tai oraalisesti, suurimmilla annoksilla, kasvain taantui täysin.

Tutkijat testasivat myös ErSO:n kykyä aiheuttaa mutantti-ERα-kasvainten regressiota. He käyttivät luciferaasia T47D- ja MCF-7-rintasyöpäsolujen transftuktiin, jotka sisälsivät Y537S- tai D538G-mutaatioita hiirillä, ja jakoivat hiiret TYS- , TDG-, MYS- ja MDG- neljään malliin. 7-14 päivän tutkimuksen jälkeen kattavat tiedot neljästä kasvaimen ksenograftihiirimallista osoittivat, että 38 kasvainta 39: stä oli taantunut yli 95%: iin, ja 18 niistä oli taantunut huomaamattomalle tasolle.

Seuraavaksi tutkijat arvioivat, aiheuttiko ErSO kestävän vasteen TYS-hiiri-mallissa. Testitulokset osoittivat, että kuuden kuukauden kuluessa ErSO- hoidon pysähtymisen jälkeen yhdelläkään hiirellä ei ollut kasvaimen uusiutumista. Kun hiiret olivat saaneet ErSO: n epäoptimaalisen annoksen, kasvaimet osoittivat lähes täydellistä regressiota, kun taas uudelleenkasvaimet olivat vielä täysin herkkiä ErSO- hoidon toiselle syklille. 16 17 toistuvasta kasvaimesta ratkesi yli 95%. 11 on haalistunut huomaamattomaksi.

Arvioidessaan ErSO:n tehoa heterogeenisilla, mutanttisilla ERα-rintakasvaimissa tutkijat käyttivät hormoniriippumatonta PDX-mallia nimeltä ST941/HI. PDX-mallissa on ERαY537S-mutaatio ja se on matalasti ilmentyvä ERα-positiivinen kasvain. 14 päivän suun kautta tehdyn ErSO- hoidon jälkeen ST941/ HI- kasvaimet kaikki ratkesivat, ja kuusi 10 hiirestä ei havainnut kasvaimen uusiutumista edes 30 päivän kuluttua hoidon lopettamisesta.

Koska kasvaimet, jotka ovat levinneet kehon muihin osiin, ovat vastuussa useimpien rintasyöpäpotilaiden kuolemista, tässä tutkimuksessa selvitettiin myös ErSO: n kykyä hävittää kasvaimia suurista metastaattisista paikoista. Tutkijat havaitsivat hiirellä, jolla oli laaja keuhkometastaasi, joka johtui hännänsuonen injektiosta, suun kautta otettavasta ErSO: sta joka päivä, hoidosta 7 päivän ajan, hiirien kasvaimesta, joka laantui täysin, eikä uusiutumista 4 kuukauden kuluttua. Samalla ErSO-hoito myös ratkaisi täysin kahden hännän suonensisäisen ksenograftihiireen suuret luu- ja kallometastaattikasvaimet. Tämä osoittaa, että ErSO-hoito voi vähentää huomattavasti etäpesäkkeisen syövän taakkaa.

Uusi pieni molekyylilääke ErSO tässä tutkimuksessa voi paitsi aiheuttaa kasvaimen regressiota, estää syövän uusiutumista ja etäpesäkkeitä, mutta myös estää kasvainlääkeresistenssin syntymisen. Tässä tutkimuksessa yli 100:lla ErSO: lla hoidetulla hiirellä tutkijat eivät tarkkailleet ErSO- resistenttejä kasvaimia. Vaikka uusiutuminen toistuisi, toistuva kasvain on edelleen täysin herkkä ErSO: n vetäytymiseen. Verrattuna estäjän syövänvastaisiin hoitoihin, ErSO:n pienet molekyylit voivat aiheuttaa rintakasvaimen regressiota yliaktivoimalla kasvainsolujen suojareittejä, joita voidaan kuvata aivan uudeksi syövän vastaiseksi strategiaksi, joka tarjoaa uuden tutkimusnäkökulman syövän hoitoon tunnetuilla tavoitteilla. .