Yhdysvaltain FDA hyväksyy uuden sukupolven PI3Kδ-estäjää / uutta CD20-monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmää (umbralisib + Ukoniq)!

TG Therapeutics on biofarmaseuttinen yritys, joka on sitoutunut kehittämään innovatiivisia terapioita B-soluvälitteisiin sairauksiin. Äskettäin yritys ilmoitti, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt biologisen lisenssin hakemuksen (BLA) ublituksimabille yhdistettynä Ukoniqiin (bumbralisi) (U2-ohjelma) kroonisen lymfosyyttisen leukemian (CLL) ja pienten solut Lymfoomaa sairastavat potilaat (SLL). FDA on nimittänyt&-lain; Reseptilääkkeiden käyttäjämaksulaki &. (PDUFA) -kohdan päivämäärä 25. maaliskuuta 2022. FDA ilmoitti myös yritykselle, että se ei tällä hetkellä aio kutsua koolle neuvoa-antavaa komiteaa keskustelemaan tästä hakemuksesta.

Hyväksyttyään U2-hoito tarjoaa uuden, kemoterapiavapaata hoitoa potilaille, joilla on uusiutunut / tulenkestävä (hoidettu) KLL / SLL ja jotka eivät ole aiemmin saaneet hoitoa (aloitushoito) ja aiemmin saaneet hoitoa. U2-protokollassa ublituksimabi on uusi glykokontrolloitu anti-CD20-monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistaa CD20-antigeenin ainutlaatuisen epitoopin kypsillä B-lymfosyyteillä. Ukoniq on oraalinen, kerran päivässä, uuden sukupolven PI3Kδ-estäjä, joka inhiboi ainutlaatuisesti CK1-e: tä, mikä voi antaa sen voittaa joitain ensimmäisen sukupolven PI3Kδ-estäjiin liittyviä toleranssiongelmia.

Helmikuussa 2021 Ukoniq (umbralisibi, 200 mg: n tabletit) sai Yhdysvaltain FDA: lta nopeutetun hyväksynnän seuraavien potilaiden hoitoon: (1) Potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden tyyppisen uusiutuneen tai tulenkestävän marginaalin vyöhykelymfooman (MZL) anti-CD20: n perusteella hoito-ohjelma (2) Aikuiset potilaat, joilla on uusiutunut tai tulenkestävä follikulaarinen lymfooma (FL) ja jotka ovat saaneet vähintään 3 systeemistä hoitoa. Lääkityksen kannalta suositeltava Ukoniq-annos on 800 mg (4 tablettia) kerran päivässä suun kautta ruoan kanssa.

On syytä mainita, että Ukoniq on ensimmäinen ja ainoa oraalinen, kerran päivässä annettava fosfoinositidi-3-kinaasi 8 (PI3K-8) ja kaseiinikinaasi 1, joka on hyväksytty uusiutuneen / tulenkestävän MZL: n ja FL: n hoitoon. -ε (CK1-e) kaksoisinhibiittori.

U2 BLA perustuu maailmanlaajuisen vaiheen III UNITY-CLL -tutkimuksen positiivisiin tuloksiin. Tutkimus tehtiin potilailla, joilla oli aiemmin hoitamaton (aloitushoito) ja uusiutunut / tulenkestävä (hoidettu) krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL). Siinä arvioitiin U2-hoito-ohjelman teho ja turvallisuus ja verrattiin sitä obinututsumabi + klorambusiiliin. Verrattiin kaavaa (O + Chl). Koe toteutettiin FDA: n kanssa tehdyn erityisohjelman arviointia (SPA) koskevan sopimuksen mukaisesti.

Tutkimuksen yksityiskohtaiset tiedot julkistettiin American Society of Hematology (ASH) -kokouksessa joulukuussa 2020. Tulokset osoittivat, että tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtuman: Riippumattoman arviointikomitean (IRC) arvioinnin mukaan mediaaniseuranta 36,7 kuukaudesta, verrattuna O + Chl-hoitoryhmään, U2-hoitoryhmällä oli tilastollisesti merkitsevä etenemisvapaa elinaika (PFS). Merkitsevyys parani merkittävästi (mediaani PFS: 31,9 kuukautta vs. 17,9 kuukautta; HR=0,546; p &; 0,0001).

On erityisen syytä mainita, että U2-hoidon PFS: n parannus verrattuna O + Chl-hoito-ohjelmaan oli johdonmukaista kaikissa testatuissa alaryhmissä, mukaan lukien vasta hoidetut potilaat (mediaani PFS: 38,5 kuukautta vs. 26,1 kuukautta, HR=0,482 ) Ja uusiutuneet / tulenkestävät potilaat (mediaani PFS: 19,5 kuukautta vs. 12,9 kuukautta, HR=0,601).

Lisäksi U2-ryhmän kokonaisvaste (ORR) oli merkittävästi korkeampi kuin O + Chl-ryhmän (ORR: 83,3% vs. 68,7%; p< 0,001).="" turvallisuuden="" kannalta="" u2-ryhmälle,="" kun="" hoidon="" mediaaniaika="" on="" 21="" kuukautta,="" useimpien="" haittatapahtumien="" vakavuus="" on="" luokka="" 1="" tai="" 2,="" ja="" se="" on="" suhteellisen="" vasta="" hoidettujen="" ja="" hoidettujen="" potilaiden="" tasapainon="">

Krooninen lymfosyyttinen leukemia (CLL) on yleisin aikuisten leukemiatyyppi. On arvioitu, että vuonna 2020 diagnosoidaan maailmanlaajuisesti 45000 uutta CLL-tapausta. Vaikka CLL: n oireet ja oireet saattavat kadota hetkeksi alkuhoidon jälkeen, tautia pidetään parantumattomana ja monet potilaat tarvitsevat lisähoitoa pahanlaatuisten solujen uusiutumisen vuoksi.

Ublituksimabi on uudentyyppinen glykotekniikkaan suunniteltu monoklonaalinen anti-CD20-vasta-aine, joka kohdistaa ainutlaatuisen CD20-antigeenin epitoopin kypsille B-lymfosyytteille. Tämä epitooppi eroaa monista tällä hetkellä markkinoilla olevista monoklonaalisista CD20-vasta-aineista, mukaan lukien ofatumumabi, okrelitsumabi / rituksimabi, obinututsumabi (GA101). Tällä hetkellä ublituksimabi on kliinisen vaiheen III kehitysvaiheessa CLL: n ja multippeliskleroosin (MS) hoitoon.

Umbralisibi on kaksitoiminen PI3Kδ: n ja CK-1e: n estäjä, mikä voi antaa sen voittaa joitain PI3Kδ: n estäjien ensimmäiseen sukupolveen liittyviä toleranssikysymyksiä. Fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasi (PI3K) on entsyymiluokka, joka osallistuu solujen lisääntymiseen ja eloonjäämiseen, solujen erilaistumiseen, solunsisäiseen kuljetukseen ja immuniteettiin sekä muihin solutoimintoihin. PI3K: lla on neljä alatyyppiä (a, β, δ ja y), joista δ-alatyyppi ilmentyy voimakkaasti hematopoieettisen alkuperän soluissa ja liittyy usein B-soluihin liittyvään lymfoomaan.

Umbrasibilla on nanomolaarinen teho PI3K: n delta-alatyypille, ja sillä on suuri selektiivisyys alfa-, beeta- ja gamma-alatyyppejä kohtaan. Umbralisibi estää myös ainutlaatuisesti kaseiinikinaasi 1-e: tä (CK1-e), jolla voi olla suora syöpää estävä vaikutus, ja se voi myös moduloida T-solujen aktiivisuutta, joka liittyy immuunivälitteisiin haittatapahtumiin, joita on havaittu aiemmissa PI3K-estäjissä.

Tällä hetkellä hyväksytyt PI3Kδ-estäjät liittyvät autoimmuunivälitteiseen toksisuuteen, kuten maksatoksisuus, keuhkotoksisuus ja koliitti. Verrattuna hyväksyttyihin PI3K-estäjiin, sateenvarjoibin spesifinen ero, sen ainutlaatuinen estovaikutus CK1-e: een ja sen ainutlaatuisella ja patentoidulla kemiallisella rakenteella voi olla erilaisia ​​ominaisuuksia PI3K-estäjäluokassa.