Yhdysvaltain FDA myönsi Novartis STAMP -inhibiittorille Asciminib 2 Breakthrough Drug Qualifications -sertifikaatin!

Novartis ilmoitti äskettäin, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on myöntänyt kohdennetun syöpälääkkeen asciminibin (ABL001) kahdella läpimurtolääketieteellisellä tutkinnolla (BTD): (1) Hoitoa varten vähintään kaksi on aiemmin saanut tyrosiinikinaasin estäjää ( TKI) -hoito, Philadelphian kromosomipositiivinen krooninen myelogeeninen leukemia (Ph + CML-CP) -potilaat; (2) Ph + CML-CP-aikuispotilaiden, joilla on T315I-mutaatio, hoitoon.

Vaikka kroonisen myelooisen leukemian (CML) hoito on edistynyt huomattavasti viime vuosikymmeninä, joillakin hoidetuilla potilailla on vaikeuksia saavuttaa hoitotavoitteita lääkeresistenssin ja suvaitsemattomuuden vuoksi. Joitakin hoitovaihtoehtoja on jäljellä, joten jälkihoidon potilailla voi olla etenemisvaara.

Askiminibi on STAMP-estäjä, jolle Yhdysvaltain FDA on aiemmin myöntänyt Fast Track Status -tilan (FTD). Lääke on lääke, joka kohdistaa nimenomaan BCR-ABL1-proteiinin myristoyylitaskuun (STAMP), joka lukitsee BCR-ABL1: n inaktiiviseen konformaatioon. Tällä hetkellä markkinoilla olevat kilpailevat lääkkeet yhdistetään BCR-ABL1-proteiinin ATP-sitoutumiskohdan kanssa. Askiminibi toimii vaikuttamalla kinaasin toiseen osaan, ABL-myristoyylitaskuun.

STAMP-estäjänä asciminibi voi voittaa mutaatiot BCR-ABL1: n ATP-sitoutumiskohdassa, mikä voi auttaa ratkaisemaan TKI-resistenssin CML: n myöhemmässä hoidossa ja voi ratkaista kohteen ulkopuolisen aktiivisuuden, mikä parantaa potilaiden ennustetta. Tällä hetkellä Novartis suorittaa useita kliinisiä tutkimuksia asciminibin arvioimiseksi monenlaisia ​​hoitoja saaneille CML-potilaille sekä muille TKI-potilaille vasta diagnosoitujen CML-potilaiden hoitoon.

FDA myönsi asciminib BTD: n seuraavien seikkojen perusteella: (1) Phase III ASCEMBL -tutkimuksen tulokset, joka tehtiin aikuisilla Ph + CML-CP-potilailla, jotka ovat resistenttejä tai sietämättömiä vähintään 2 TKI: lle. Askiminibia ja Bosulifia (bosutinibi, Bosu Tinib, Pfizer-tuote) verrattiin; (2) vaiheen I tutkimuksen tulokset; tutkimukseen otettiin Ph + CML-potilaita, joista joillakin on T315I-mutaatio.

Näiden kahden tutkimuksen tulokset on ilmoitettu vuoden 2020 American Society of Hematology (ASH) -tapahtumassa. Novartis aikoo jättää asciminibia koskevan markkinointihakemuksen vuoden 2021 alkupuoliskolla FDA: n Onkologian huippuyksikön reaaliaikaisen onkologisen tarkasteluprojektin arvioitavaksi.

Askiminibin kemiallinen rakenne (kuvan lähde: medchemexpress.cn)

Viime vuosina CML: n hoito on edistynyt. Lääkärit voivat valita muutaman TKI: n joukosta hoidettaessa Ph {0}} CML-potilaita, mukaan lukien Novartisin Gleevec (Gleevec, imatinibi, imatinibi) ja Tasigna (nilotinibi, Nilotinib). Suurin osa lääkehoitoa saavista potilaista on edelleen elossa 10 vuoden kuluttua, mutta heillä on edelleen riski sairauden etenemisestä.

Vaikka potilaat, jotka ovat resistenttejä ensimmäiselle hoidolle, voivat siirtyä toiseen TKI: hen (ts. Peräkkäiseen TKI-hoitoon), monet hyväksytyt hoidot kohdistavat saman ATP-sitoutumiskohdan ABL1-kinaasiin. Näiden hoitomuotojen samankaltaisuus tarkoittaa sitä, että mutaatiot kinaasin yhdellä alueella voivat tehdä monista lääkkeistä tehottomia. Toisin sanoen, peräkkäinen TKI-hoito voi liittyä lisääntyneeseen lääkeresistenssiin ja suvaitsemattomuuteen.

Vaiheen 3 ASCEMBL-tutkimus tehtiin Ph + CML-CP-potilailla, jotka olivat resistenttejä tai sietämättömiä vähintään kahdelle TKI: lle. Tutkimuksessa 233 potilasta määrättiin satunnaisesti saamaan asciminibia (40 mg kahdesti päivässä, n=157) tai Bosulifia (500 mg kerran päivässä, n=76).

Tiedot osoittivat, että tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtuman: 24. hoitoviikolla verrattuna Bosulif-ryhmään asciminibiryhmän päämolekyylivaste (MMR) lähes kaksinkertaistui (25,5% vs. 13,2%; molemmat kädet p=0,029). Lisäksi 24. hoitoviikolla täydellinen sytogeneettinen vaste oli asciminibiryhmässä korkeampi kuin Bosulif-ryhmässä (CCyR: 40,8% vs 24,2%), ja syvä molekyylivaste (DMR) oli korkeampi: 10,8% asciminibiryhmässä 8,9% potilaista saavutti MR4: n ja MR4.5: n, verrattuna 5,3%: iin ja 1,3%: iin Bosulif-ryhmässä.

Asteen 3 haittatapahtumien (AE) ilmaantuvuus asciminibiryhmässä oli 50,6% ja Bosulif-ryhmässä 60,5%. Askiminibiryhmässä potilaiden osuus, jotka lopettivat hoidon haittatapahtumien takia, oli 5,8%, kun vastaava luku Bosulif-ryhmässä oli 21,1%. Vastaavasti haittatapahtumien, jotka vaativat annoksen keskeyttämistä ja / tai annoksen muuttamista, esiintyvyys askiminibiryhmässä oli pienempi kuin Bosulif (37,8% vs. 60,5%). ASH: n vuosikokoustietojen lopussa asciminibiryhmän potilaista suurempi osuus Bosulif-ryhmään verrattuna oli edelleen hoidossa (61,8% vs. 30,3%).

Yleisimmät asteen ≥3 haittatapahtumat (esiintyvyys> 10%) askiminibiryhmässä olivat trombosytopenia (17,3%) ja neutropenia (14,7%), kun taas Bosulif-ryhmä oli kohonnut alaniiniaminotransferaasi (ALAT) (14,5%), neutropenia (11,8%) ja ripuli (10,5%). Kaksi potilasta (1,3%) asiminiminibiryhmässä (iskeeminen aivohalvaus ja valtimoembolia) kuoli; Bosulif-ryhmässä yksi (1,3%) potilas (septisessä sokissa) kuoli. Yleisimmät haittatapahtumat (kaikki asteet; ≥20%): trombosytopenia (28,8%) ja neutropenia (21,8%) asiminiminibiryhmässä, ripuli (71,1%) ja pahoinvointi (46,1%) Bosulif-ryhmässä, kohonnut ALAT (27,6) %), oksentelu (26,3%), ihottuma (23,7%), kohonnut aspartaatti-aminotransferaasiarvo (21,1%), neutropenia (21,1%) ja trombosytopenia (18,4%).