Yhdysvaltain FDA hyväksyi Amgen Lumakrasin: maailman ensimmäisen KRAS-kohdennetun hoidon

Amgen (AMGEN) ilmoitti äskettäin, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt kohdennetun syöpälääkkeen Lumakras (sotorasib, AMG 510), joka on KRASG12C-estäjä vähintään sellaisen henkilön hoidossa, joka on aiemmin saanut systeemistä hoitoa ja FDA: n hyväksymä testausmenetelmä vahvisti KRAS G12C -mutaatioiden, paikallisesti edenneen tai metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) esiintymisen aikuispotilailla. Lumakras saa nopeutetun hyväksynnän perustuen yleiseen vasteprosenttiin (ORR) ja vasteen kestoon (DoR), ja tämän käyttöaiheen jatkuva hyväksyntä riippuu kliinisten hyötyjen todentamisesta ja kuvauksesta vahvistavissa kliinisissä tutkimuksissa.

On syytä mainita, että Lumakras on ensimmäinen KRAS-kohdehoito, joka on hyväksytty lähes 40 vuoden tutkimuksen jälkeen. Se on ensimmäinen ja ainoa kohde, joka on hyväksytty paikallisesti edenneiden tai metastaattisten NSCLC-potilaiden hoitoon KRAS G12C -mutaatioilla. Hoitoon. Maailmassa on vuosittain 2,2 miljoonaa äskettäin diagnosoitua keuhkosyöpätapausta, ja NSCLC: n osuus on noin 84%. KRAS-mutaatiot muodostavat noin 25% NSCLC-mutaatioista; joukossa KRAS G12C on yksi yleisimmistä kuljettajamutaatioista NSCLC: ssä, ja siitä on nyt tullut &; kohde. Yhdysvalloissa noin 13 prosentilla ei-plakasista NSCLC-potilaista on KRAS G12C -mutaatio.

Lumakrasin vaikuttava farmaseuttinen ainesosa on sotorasibi, joka on ensimmäinen KRAS G12C -inhibiittori, joka on tullut kliiniseen kehitykseen. Yhdysvaltain FDA myönsi joulukuun 2020 alussa sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) - ja reaaliaikaisen onkologisen arvioinnin (RTOR). Tammikuun 2021 lopussa sotorasibille myönnettiin Breakthrough Therapy Drug -pätevyys Kiinan kansallisen lääketuotehallinnon (NMPA) lääkearviointikeskuksen (CDE) kautta. Tämä on ensimmäinen kerta, kun Amgen on toimittanut &: n läpimurtoterapialääke &; sertifiointihakemus Kiinassa, ja se on myös ensimmäinen &: läpimurtoterapialääke" sertifiointihakemuksen, koska se saavutti strategisen yhteistyön BeiGenen kanssa.

Hyväksyessään Lumakrasin FDA hyväksyi myös kaksi diagnostiikkatuotetta QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR -sarja (QIAGEN GmbH) ja Guardant360 CDx (Guardant Health). QIAGEN GmbH: n' tuotteet tunnistavat kasvainkudoksia, ja Guardant Health&# 39: n tuotteita käytetään plasmanäytteiden havaitsemiseen sen määrittämiseksi, sopiiko Lumakras potilaan hoitoon. Jos mutaatiota ei havaita plasmanäytteessä, potilaan&# 39: n kasvain tulisi testata.

Amgenin tutkimus- ja kehitysjohtaja Vice President David M. Reese sanoi: "FDA: n hyväksyntä Lumakrasille on läpimurto hetki ei-pienisoluisille keuhkosyöpäpotilaille, joilla on KRAS G12C -mutaatioita. Kohdennettu hoito mutaatioille, joita oli vaikea ennustaa aiemmin. KRAS on haastanut syöpätutkijoita yli 40 vuoden ajan, ja monet ihmiset pitävät sitä &: n huumaamattomana." Amgenin tutkijoille ja kliinisten tutkimusten tutkijoille Lumakras-kehitysprojekti on kilpailu syöpää vastaan. Ensimmäisestä lääkkeen ottaneesta potilaasta Yhdysvaltain nykyiseen viranomaishyväksyntään he ovat tuoneet tämän uuden lääkkeen menestyksekkäästi potilaisiin alle 3 vuodessa."

Memorial Sloan Kettering Cancer Center -tutkimuskeskuksen johtava tutkija Bob T.Li sanoi:" Lumakras edustaa läpimurtoa onkologiassa ja muuttaa KRAS G12C -mutaatiopositiivisten NSCLC-potilaiden hoitomallia. NSCLC-potilaiden ennuste, joka on edennyt saatuaan ensilinjan hoidon Heikko, rajoitetuilla hoitovaihtoehdoilla. Lumakras on ensimmäinen KRAS-kohdehoito, joka on hyväksytty lähes 40 vuoden tutkimuksen jälkeen, ja se tarjoaa näille potilaille uuden vaihtoehdon."

Tämä hyväksyntä perustuu vaiheen II CodeBreaK 100 -tutkimuksessa potilaiden kohortin positiivisiin tuloksiin, joilla on edennyt NSCLC. Tämä tutkimus on suurin kliininen tutkimus, joka on koskaan tehty KRAS G12C: tä kantavalla potilasryhmällä. Tiedot 124 potilaan kohortista, joilla on KRAS G12C -mutaatiopositiivinen NSCLC ja joille on suoritettu immunoterapia ja / tai kemoterapian eteneminen, osoittavat, että Lumakrasilla on hyvä teho ja siedettävyys.

Tässä kohortissa oraalisen 960 mg Lumakras -valmisteen kerran päivässä objektiivinen vastausprosentti (ORR, potilaiden osuus, joiden kasvaimen koko pieneni ≥ 30%) oli 36% (95%: n luottamusväli: 28-45), 81% (95%: n luottamusväli). : 73–87) potilaista saavutti taudin hallinnan (niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat täydellisen remission, osittaisen remission ja vakaan taudin yli 3 kuukautta). Vasteen mediaanikesto (DoR) oli 10 kuukautta. Yleisimmät haittavaikutukset (≥20%) olivat ripuli, tuki- ja liikuntaelinten kipu, pahoinvointi, väsymys, maksatoksisuus ja yskä. Yhdeksällä prosentilla potilaista ilmeni haittavaikutuksia, jotka johtivat lääkkeen lopulliseen lopettamiseen.

Aikaisemmin ilmoitettu etsivä analyysi osoitti myös, että Lumakras' rohkaisevaa tuumorivastetta havaittiin sarjassa biomarkkerialaryhmiä, mukaan lukien potilaat, joilla oli negatiivinen tai matala PD-L1-ilmentymisen taso, ja potilaat, joilla oli STK11-mutaatioita. Tämä mutaatio liittyy huonoon ennusteeseen NSCLC-potilailla, jotka saavat tarkistuspisteen estäjiä ja kemoterapiaa.

Tällä hetkellä Amgen suorittaa globaalia vaiheen 3 satunnaistettua, positiivisesti kontrolloitua tutkimusta (CodeBreaK 200) Lumakrasin vertaamiseksi dosetakselin kemoterapiaan potilailla, joilla on KRAS G12C -mutantti NSCLC.

sotorasibin (AMG510) kemiallinen rakenne

KRAS G12C on yleisin KRAS-mutaatio NSCLC: ssä. Yhdysvalloissa noin 13%: lla NSCLC-adenokarsinoomapotilaista on KRAS G12C -mutaatiot, ja noin 25 000 uudella potilaalla diagnosoidaan NSCLC: ksi KRAS G12C -mutaatiot vuosittain. Potilailla, joilla on KRAS G12C -mutanttinen NSCLC, ja joiden ensilinjan hoito on epäonnistunut, hoitovaihtoehdot ovat hyvin rajalliset ja lääketieteelliset tarpeet ovat erittäin suuret. Toisen linjan KRAS G12C -mutantti-NSCLC-potilailla nykyinen hoitovaikutus ei ole ihanteellinen, remissioprosentti on 9-18% ja mediaani etenemisvapaa elinaika (PFS) on vain noin 4 kuukautta.

KRAS on yksi ensimmäisistä löydetyistä onkogeeneistä. Sen mutaatioita esiintyy noin neljänneksessä ihmisen kasvaimista. Se on yksi selkeimmistä kohteista onkologisen lääkekehityksen alalla. Valitettavasti lupaavista näkymistä huolimatta KRAS ei ole pystynyt pitkään aikaan valloittamaan. Tämä johtuu siitä, että proteiini on piirteetön, lähes pallomainen rakenne, jolla ei ole ilmeisiä sitoutumiskohtia, ja kohdennettua sitoutumiskohtaa on vaikea syntetisoida. Ja estää aktiivinen yhdiste. Tämä tekee KRAS: sta myös synonyymin&-lauseelle; onkologisen lääketutkimuksen ja -kehityksen alalla.

Sotorasibi (AMG 510) on yksi ensimmäisistä pienimolekyylisistä inhibiittoreista, joka kohdisti onnistuneesti KRAS: n ja aloitti ihmisen kliinisen kehityksen. Se voi kohdistaa G12C-mutaation kantavan KRAS-proteiinin. Sotorasibi inhiboi spesifisesti ja peruuttamattomasti sen proliferaatiotoimintaa lukitsemalla G12C-mutantti-KRAS-proteiinin aktivoimattomaan GDP: tä sitovaan tilaan.

Kehittämällä sotorasibia Amgen on ottanut vastaan ​​yhden vakavimmista syövätutkimuksen haasteista viimeisten 40 vuoden aikana. Sotorasibi on ensimmäinen KRASG12C-estäjä, joka saapuu klinikalle. Tällä hetkellä CodeBreaK, laajin kliininen projekti, tutkitaan 10 lääkeaineyhdistelmällä neljällä mantereella ympäri maailmaa. Hieman yli kahden vuoden aikana CodeBreaK-projekti on myös perustanut perusteellisimman kliinisen tietojoukon ja tehnyt tutkimusta yli 800 potilaasta, joilla on 13 kasvaintyyppiä.