Uusi hypoglykemialääke imegliminin luokka: ainutlaatuinen mekanismi antaa rajattoman potentiaalin, lanseerataan vuonna 2021

Poxel SA on biofarmaseuttinen yritys, jonka pääkonttori on Lyonissa Ranskassa ja joka on omistautunut innovatiivisten hoitojen kehittämiseen aineenvaihduntasairauksien, kuten tyypin 2 diabeteksen ja alkoholittoman steatohepatiitin (NASH) hoitoon. Äskettäin yhtiö julkisti kaksi vaiheen 3 tutkimusta (TIMES 2, TIMES 3) uudesta suun kautta otettavasta hypoglykemialääke imegliministä tyypin 2 diabeteksen hoidossa 56th European Association for the Study of Diabetes (EASD) -vuosikokouksessa. Tulokset osoittivat, että imeglimin saavutti ensisijaiset päätepisteet ja tavoitteet ja osoitti hyvää turvallisuutta ja siedettävyyttä.

Imeglimin on ensiluokkainen lääke, jolla on uusi vaikutusmekanismi (MOA), joka kohdistuu mitokondrioiden bioenergetiikkaan, mikä voi parantaa insuliinin erityshäiriöitä ja insuliiniherkkyyttä, molemmat ovat keskeisiä tekijöitä, jotka johtavat tyypin 2 diabetekseen. Imegliminillä on ainutlaatuinen kaksoistoimintamekanismi, ja sillä on mahdollisuus hoitaa tyypin 2 diabetesta nykyisen hoitomallin kaikissa vaiheissa. Sitä voidaan käyttää monoterapiana tai muiden hypoglykemiahoitojen täydennyksenä.

Tämän vuoden elokuussa Poxelin kumppani Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) toimitti Japanissa imeglimin New Drug Application (NDA) -hakemuksen, joka on tarkoitus hyväksyä markkinoille vuonna 2021. Hakemus perustuu vaiheen III kliinisen kehityshankkeen TIMES:n tietoihin. Hanke sisältää kolme vaiheen III avaintutkimusta (TIMES1, TIMES2, TIMES3), joihin osallistui yli 1 100 potilasta Japanissa. Näissä tutkimuksissa imegliminin annos on 1000 mg suun kautta kahdesti vuorokaudessa. Tutkimuksen tulokset vahvistivat imegliminin tehon, turvallisuuden ja siedettävyyden monoterapiana yhdistettynä markkinoille saatettuihin suun kautta otettavien hypoglykemialääkkeiden tai insuliinivalmisteiden kanssa japanilaisten tyypin 2 diabetespotilaiden hoitoon.

imegliminin kemiallinen rakenne (kuvalähde: Wikipedia)

——TIMES 2 -tutkimus: Se on 52 viikkoa avoin, rinnakkaisryhmän vaiheen 3 tutkimus, jossa otettiin mukaan 714 japanilaista tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta arvioimaan imeglimiinin pitkäaikaisturvallisuutta ja tehoa. Tässä tutkimuksessa imegliminia annettiin suun kautta (1000 mg, kahdesti vuorokaudessa) yhtenä aineena tai yhdistettynä olemassa oleviin hypoglykemialääkkeisiin, mukaan lukien DPP- 4: n estäjä, SGLT2: n estäjä ja biguanidilääke, sulfonyyliurealääke, glinidilääke, α- glukosidaasin estäjä, tiatsolidiinilääke ja injektio- GLP1- reseptorianist.

EASD: n kokouksessa raportoitiin yksityiskohtaisia tietoja imegliminin ja muiden suun kautta otettavien hypoglykemialääkkeiden yhdistelmähoitoryhmästä. Tulokset osoittivat, että 52 viikon hoidon lopussa HbA1c: n muutokset kussakin yhdistelmähoitoryhmässä lähtötilanteesta olivat: DPP- 4: n estäjä (- 0, 92%), tiatsolidiinidionin (- 0, 88%), α- glukosidin estäjät (- 0, 85%), glilaadit (- 0, 70%), metformiini (biguanidi, - 0, 67%), SGLT2: n estäjät (- 0, 57%), sulfonyyliurea (- 0, 56%). Imegliminin monoterapiana muutos lähtötilanteesta HbA1c: ssä oli (- 0, 46%). Koska DPP- 4: n estäjät ovat johtavassa asemassa Japanin markkinoilla ja noin 80% tyypin 2 diabetesta sairastavista potilaista saa tämäntyyppistä lääkehoitoa, imegliminin ja DPP- 4: n estäjien yhdistelmähoidossa havaittu huomattava teho on hyvin silmiinpistävä.

Tutkimuksen tulokset vahvistavat edelleen imegliminin eriytettyjä ominaisuuksia, mikä osoittaa, että imegliminillä on kaksi mekanismia insuliinin erittymisen lisäämiseksi ja insuliiniherkkyyden parantamiseksi, ja se osoittaa tehon parantuneen yhdistettynä lääkkeisiin, joilla on toisiaan täydentäviä vaikutusmekanismeja. Tässä tutkimuksessa imegliminin turvallisuus oli hyvä ja se oli yhdenmukainen aiempien tutkimusten kanssa.

—— TIMES 3 -tutkimus: Se on 16 viikkoa pitkä, kaksoissokkoutetussa, lumekontutkinnassa, satunnaistetussa tutkimuksessa, jossa on 36 viikkoa avoinna olevan myyntikontaminaamisen aika. Tutkimuksessa oli mukana yhteensä 215 japanilaista tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, jotka saivat insuliinihoitoa heikosti kontrolloidulla verensokeritasolla, ja arvioitiin imegliminin tehoa ja turvallisuutta yhdistettynä insuliiniin. Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli glykosyloidun hemoglobiini A1c: n (HbA1c) muutos lähtötasosta 16.

Tulokset osoittivat, että kaksoissokkoutetussa lumekontutkinnassa satunnaistetussa imegliminillä ja insuliinihoidolla oli merkittävä hypoglykemiavaikutus: 16. hoitoviikolla imeglimin+ insuliinihoitoryhmän HbA1c oli merkitsevästi pienempi kuin lähtötilanteessa (lumelääkekorjatun HbA1c: n keskimääräinen muutos lähtötasosta - 0, 60%), ja tiedoissa on tilastollisesti merkitsevä ero (p<0.0001), reaching="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="">

Avoimella laajennusjaksolla 208 potilasta, jotka suorittivat 16 viikon kaksoissokkoukojakson, saivat suun kautta imeglimiinia (1000 mg kahdesti vuorokaudessa) ja insuliinihoitoa 36 viikon ajan. Avoimen laajentumisjakson lopussa HbA1c: n havaittu väheneminen oli: (1) Potilaat, jotka saivat imeglimiinia ja insuliinihoitoa 52 viikon ajan (imeglimin + insuliinihoito 16 viikon ajan, imeglimin + insuliinihoito 36 viikon ajan) muuttuivat lähtötilanteesta - 0, 64%: iin; (2) Potilailla, jotka ovat saaneet imegliminiä ja insuliinia viimeksineiden 36 viikon aikana (lumelääke + insuliini 16 viikon ajan, imeglimin + insuliini 36 viikon ajan), muutos lähtötasosta oli - 0, 54%.

Kaiken kaikkiaan imegliminin turvallisuuden ja siedettävyyden havaittiin olevan suotuisaa 52 viikon ajan. Lumelääkekontutkin ensimmäisen 16 viikon aikana haittavaikutusten ilmaantuvuus hoidon aikana oli samanlainen kuin lumelääkeryhmässä. 36 viikon jatkoajan aikana turvallisuus ja siedettävyys olivat yhdenmukaisia tutkimuksen ensimmäisen osan kanssa. Vakavaa hypoglykemiatapahtumaa ei esiintynyt, ja useimmat raportoidut hypoglykemiatapahtumat olivat lieviä.

Imeglimin kuuluu uuteen oraalisten kemiallisten valmisteiden luokkaan nimeltä Glimins. Se on ensimmäinen tämän lääkeluokan ehdokastuote, joka on pääsemässä kliiniseen kehitykseen. Sillä on ainutlaatuinen vaikutusmekanismi, joka kohdistuu mitokondrioiden bioenergetiikkaan, ja se on ainoa, joka voi samanaikaisesti kohdistaa suun kautta otettavan hypoglykeemisen lääkkeen, joka toimii kaikissa kolmessa glukoosin homeostaasin avainepätasapainossa (maksa, lihas ja haima).

Imegliminin on osoitettu alentavan verensokeria lisäämällä insuliinin eritystä, parantamalla insuliiniherkkyyttä ja estämällä glukoneogeneesiä. Tämä vaikutusmekanismi voi myös estää endoteelihäiriöitä ja diastolisia toimintahäiriöitä, ja sillä on suojaava vaikutus diabeteksen aiheuttamiin mikki- ja macrovaskulaarisiin vikoihin. Lisäksi imegliminillä on myös potentiaalinen suojaava vaikutus solujen β toimintaan.

Tämä ainutlaatuinen vaikutusmekanismi tarjoaa imegliminille rajoittamattoman potentiaalin hoitaa tyypin 2 diabetesta lähes kaikissa nykyisen hypoglykemian hoitomallin vaiheissa, mukaan lukien monoterapiana tai muiden hypoglykemialääkkeiden lisähoitona.

Poxel ja Sumitomo Pharmaceuticals perustivat lokakuussa 2017 strategisen kumppanuuden imegliminin kehittämiseksi ja kaupallistamiseksi tyypin 2 diabeteksen hoitoon Japanissa, Kiinassa, Etelä-Koreassa ja yhdeksässä muussa Kaakkois-Aasian ja Itä-Aasian maassa. Helmikuussa 2018 Roivant Sciences ja Poxel allekirjoittivat 650 miljoonan dollarin sopimuksen imegliminin kehittämisestä ja kaupallistamisesta edellä mainittujen maiden ja alueiden ulkopuolisilla markkinoilla, mukaan lukien Yhdysvallat ja Euroopan unioni. Tällä hetkellä Roivant Sciencesin alaiset Metavant Sciences ja Poxel suunnittelevat iii vaiheen kliinisiä hankkeita Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa.