Bardoxolone, uusi oraalinen Nrf2-aktivaattori, on parhaillaan tarkistuksessa Yhdysvalloissa!

Reata Pharma on kliinisen vaiheen biofarmaseuttinen yritys, joka on sitoutunut kehittämään innovatiivisia hoitomuotoja molekyylireittien kautta, joihin sisältyy solujen aineenvaihduntaa ja tulehduksen säätelyä vakavien tai hengenvaarallisten sairauksien hoitoon. Äskettäin yritys ilmoitti, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) on hyväksynyt uuden lääkehakemuksen (NDA) bardoksolonimetyylille (bardoksolonille) Alportin oireyhtymän aiheuttaman kroonisen munuaissairauden (CKD) hoitoon. FDA tarkistaa NDA: n vakiotarkastusohjelman mukaisesti. Reseptilääkkeiden käyttäjämaksulain (PDUFA) tavoitepäivä on 25. helmikuuta 2022. FDA ilmoitti myös Reatalle, että se aikoo kutsua koolle neuvoa-antavan komitean keskustelemaan NDA: sta.

Alportin oireyhtymä on perinnöllinen nefriitti, geneettinen sairaus, joka vaikuttaa pääasiassa munuaisiin ja joka vaikuttaa noin 30000-60000 ihmiseen Yhdysvalloissa. Se on hengenvaarallinen sairaus, eikä hyväksyttyä hoitoa ole olemassa. Jos se hyväksytään, bardoksolonista tulee ensimmäinen Alportin oireyhtymän hoito USA: n markkinoilla. Lääkemarkkinatutkimuslaitoksen EvaluatePharman vuoden alussa julkaiseman ennustekertomuksen mukaan bardoksolonin ennenaikaisen myynnin odotetaan olevan hyvin pieni, mutta se saavuttaa nopeasti raskaan painon (miljardi dollaria) aseman vuonna 2024. arvioitu liikevaihto 1,12 miljardia Yhdysvaltain dollaria vuonna 2026 Se kiihtyy edelleen 2,5 miljardiin Yhdysvaltain dollariin vuodessa.

Reata-yhtiön toimitusjohtaja Warren Huff sanoi:" Olemme erittäin tyytyväisiä, että FDA hyväksyi bardoxolone NDA: n, ja odotamme innolla yhteistyötä FDA: n kanssa tarkasteluprosessin aikana. Alportin oireyhtymä on yksi nopeimmin kasvavista CKD-tyypeistä, ja se on tarkoitettu potilaille ja perheille. Se on todella tuhoisa sairaus. Hyväksyttyään bardoksolonista voi tulla ensimmäinen lääke Alportin oireyhtymän hoidossa ja hidastaa munuaissairauden etenemistä potilailla."

NDA perustuu CARDINALin vaiheen 3 kliinisen tutkimuksen tehoa ja turvallisuutta koskeviin tietoihin. Tämä on kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, satunnaistettu tutkimus, johon rekrytoitiin 157 potilasta, joilla oli Alportin oireyhtymän aiheuttama CKD noin 50 tutkimuskohteessa Yhdysvalloissa, Euroopassa, Japanissa ja Australiassa. Tutkimuksessa potilaat osoitettiin satunnaisesti suhteessa 1: 1 ja he saivat suun kautta bardoksolonia tai lumelääkettä kerran päivässä. Tutkimuksen toisen vuoden ensisijainen päätetapahtuma oli arvioidun glomerulusten suodatusnopeuden (eGFR) muutos lähtötasosta 100 viikon hoidon jälkeen. Keskeinen toissijainen päätetapahtuma on eGFR: n muutos lähtötasosta viikolla 104 (4 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen toisen hoitovuoden aikana).

Tulokset osoittivat, että 100. ja 104. viikolla bardoksolonihoitoryhmän potilaiden munuaistoiminta parani tilastollisesti merkitsevästi lumelääkeryhmään verrattuna eGFR-mittauksella. Tässä tutkimuksessa bardoksoloni siedettiin hyvin ja sen turvallisuusprofiili oli samanlainen kuin aiemmissa tutkimuksissa havaittu. Ilmoitetut haittatapahtumat (AE) olivat yleensä lieviä tai kohtalaisia. Bardoksoloneilla hoidettujen potilaiden yleisimmät haittatapahtumat lumelääkkeellä hoidettuihin potilaisiin olivat lihaskrampit ja kohonneet transaminaasit.

Bardoksolonimetyylin molekyylirakenne (kuvalähde: adooq.com)

Alportin oireyhtymä on harvinainen perinnöllinen CKD, joka aiheutuu mutaatioista tyypin IV kollageenia koodaavassa geenissä. Tyypin IV kollageeni on munuaisten glomeruluksen tyvikalvon tärkein rakenteellinen komponentti. Alportin oireyhtymä vaikuttaa lapsiin ja aikuisiin. Potilaan munuaiset menettävät vähitellen kyvyn suodattaa jätettä verestä. Tämä voi johtaa loppuvaiheen munuaissairauteen (ESKD), joka vaatii kroonista dialyysihoitoa tai munuaisensiirtoa. Potilaista, joilla on vaikeimmat sairaudet, dialyysinopeus on noin 50% 25-vuotiaana, noin 90% 40-vuotiaana ja noin 100% 60-vuotiaana. Alportin oireyhtymän säätiön (Alportin oireyhtymä) mukaan Säätiö), Alportin oireyhtymä vaikuttaa noin 30000-60000 ihmiseen Yhdysvalloissa. Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä lääkettä Alportin oireyhtymän aiheuttaman CKD: n hoitoon.

Bardoxolone on tutkittava, kerran päivässä suun kautta otettava Nrf2-aktivaattori. Nrf2 on transkriptiotekijä, joka voi indusoida useita molekyylireittejä, jotka palauttavat mitokondrioiden toiminnan, vähentävät oksidatiivista stressiä ja estävät tulehdusta edistäviä signaaleja ja edistävät tulehduksen regressiota. Yhdysvalloissa bardoksolonille myönnettiin harvinaislääketunnus (ODD) Alportin oireyhtymän ja autosomaalisen dominantin polykystisen munuaissairauden (ADPKD) hoitamiseksi; Euroopan unionissa bardoksolonille myönnettiin myös ODD Alportin oireyhtymän hoitoon.

CARDINAL Phase 3 -tutkimuksen lisäksi bardoksoloni arvioi parhaillaan ADPKD-potilaiden hoitoa FALCON Phase 3 -tutkimuksessa ja CKD-potilaita, joiden riski on nopea eteneminen MERLIN Phase 2 -tutkimuksessa. Lisäksi Kyowa Kirin on saanut bardoksoloniluvan Reaalta ja arvioi parhaillaan diabeettisen nefropatian (DKD) hoitoa AYAME-vaiheen 3 tutkimuksessa. Tähän mennessä bardoksolonin toisen vaiheen tutkimus ADPKD: n, IgA-nefropatian, polttovälin segmentaalisen glomeruloskleroosin ja tyypin 1 diabeteksen aiheuttamien CKD-potilaiden hoidossa on saavuttanut positiivisia tuloksia.