CStonen uusi Gavreto (pralsetinibi) käyttöaihe sisältyy ensisijaiseen arviointiin: kilpirauhassyövän hoito!

CStone Pharmaceuticals ilmoitti äskettäin, että National Medical Products Administration (NMPA) on hyväksynyt hakemuksen selektiivisen RET-estäjän Gavreton (pralsetinibi) laajennetuista käyttöaiheista ja sisällytetty prioriteettiarviointiin. Laajennetut käyttöaiheet sisältävät: (1) pitkälle edenneen tai metastaattisen transfektion uudelleenjärjestelyn (RET) geenimutaation medullaarisen kilpirauhaskarsinooman (MTC), joka vaatii systeemistä hoitoa; (2) Edistynyt tai etäpesäkkeinen medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC), joka vaatii systeemistä hoitoa ja on tulenkestävä radioaktiiviselle jodille (jos radioaktiivinen jodi on tarkoituksenmukaista) Seksuaalinen RET-fuusio-positiivinen kilpirauhassyöpä (TC).

Tämän vuoden maaliskuussa NMPA hyväksyi pralsetinibin markkinoinnin tuotenimellä Gavreto paikallisesti edenneen tai metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) aikuispotilaiden, joilla on RET-geenifuusio-positiivinen, hoitoon ja jotka ovat aiemmin saaneet platinaa sisältävää kemoterapiaa . On syytä mainita, että Gavreto on China&# 39: n ensimmäinen hyväksytty selektiivinen RET-estäjä.

Gavreto&# 39: n laajennettujen käyttöaiheiden hyväksyminen perustuu globaaliin vaiheen I / II ARROW kliiniseen tutkimukseen, jonka tavoitteena on arvioida pratinibia RET-fuusiopositiivisessa ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC), kilpirauhassyövässä ja muussa RET mutaatiot Turvallisuus, siedettävyys ja teho pitkälle edenneiden kiinteiden kasvainten potilailla.

Syyskuussa 2020 ilmoitettiin Euroopan lääketieteellisen onkologiayhdistyksen (ESMO) virtuaalikonferenssissa ARET-tutkimus RET-mutanteista MTC-potilaista. Tulokset datan päättymispäivästä 13. helmikuuta 2020 osoittavat, että pratinibilla on voimakas ja pitkäaikainen kasvainvastainen vaikutus potilailla, jotka saavat arvioitavan 400 mg: n aloitusannoksen kerran päivässä. 53 potilasta, jotka olivat aiemmin saaneet kabotsantinibia tai vandetanibia, objektiivinen vastausprosentti (ORR) oli 60% (95%: n luottamusväli: 46% - 74%), ja yhtä remission tapausta ei ole vielä vahvistettu. DOR) ei ole saavutettu (95%: n luottamusväli: ei arvioitavissa). 19 potilaalla, joilla ei ollut systeemistä hoitoa, vahvistettu ORR oli 74% (95%: n luottamusväli: 49% -91%), eikä mediaani-DOR-arvoa ollut saavutettu (95%: n luottamusväli: 7 kuukautta - ei arvioitavissa). ARROW-tutkimuksen 438 RET-mutaatiota sairastavasta tuumoripotilasta tutkijoiden ilmoittamat yleisimmät hoitoon liittyvät haittatapahtumat (≥15%) olivat kohonnut aspartaatti-aminotransferaasi, anemia, kohonnut alaniiniaminotransferaasi, kohonnut verenpaine, ummetus, vähentynyt valkosolujen määrä , neutropenia, vähentynyt neutrofiilien määrä ja hyperfosfatemia.

Praalsetinibi on oraalinen, tehokas ja selektiivinen RET-estäjä, jonka on kehittänyt Blueprint Medicines, CStone Pharmaceuticalsin kumppani. Kesäkuussa 2018 CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines saavutti yksinoikeudellisen yhteistyö- ja lisenssisopimuksen platinibin yksinomaisten kehitys- ja kaupallistamisoikeuksien saamiseksi Suur-Kiinassa, mukaan lukien Manner-Kiina, Hong Kong, Macao ja Taiwan.

On syytä mainita, että heinäkuussa 2020 Roche ja Blueprint Medicines allekirjoittivat lisenssi- ja yhteistyösopimuksen ja saivat yhteistyön suun kautta otettavan RET-estäjän pratinibin kehittämiseksi ja kaupallistamiseksi Yhdysvaltojen ulkopuolella (lukuun ottamatta Suur-Kiinaa). Yksinoikeudet. Yhdysvalloissa Rochen tytäryhtiö Genentech hankki platinibin yhteiset kaupallistamisoikeudet ja jakoi voitot tasavertaisesti.

Pratinib' englanninkielinen kauppanimi on Gavreto. Se sai ensimmäisenä FDA: n hyväksynnän keuhkosyövän hoidossa syyskuussa 2020, ja FDA hyväksyi sen kilpirauhassyövän hoitoon joulukuussa 2020. Yhdysvalloissa lääke soveltuu seuraavien: ( 1) aikuispotilaat, joilla on metastaattinen RET-fuusiopositiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka on vahvistettu FDA: n hyväksymillä testausmenetelmillä; (2) pitkälle edenneet tai metastaattiset 12 vuotta täyttäneet RET-potilaat, jotka tarvitsevat systeemistä hoitoa Aikuiset ja lapsipotilaat, joilla on mutantti medullaarinen kilpirauhassyöpä; (3) Aikuiset ja lapsipotilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen RET-fuusio-positiivinen kilpirauhassyöpä ja jotka vaativat systeemistä hoitoa ja ovat vastustuskykyisiä radiojodille (jos sovellettavissa).

Pralsetinibin molekyylirakenne (kuvalähde: aobious.com)

RET-aktivoidut fuusiot ja mutaatiot ovat keskeisiä taudinaiheuttajia monille syöpätyypeille, mukaan lukien NSCLC ja MTC. RET-fuusioihin osallistuu noin 1-2% NSCLC-potilaista, noin 10-20% papillaarista kilpirauhaskarsinoomaa (PTC) sairastavista potilaista, ja RET-mutaatioihin osallistuu noin 90% potilaista, joilla on edennyt MTC. Lisäksi matalataajuisia RET-muutoksia on havaittu myös kolorektaalisyövässä, rintasyövässä, haimasyövässä ja muissa syöpissä, ja RET-fuusiota on havaittu myös potilailla, joilla on lääkeresistentti, EGFR-mutatoitu NSCLC.

Praalsetinibin on suunnitellut Blueprint Medicinesin tutkimusryhmä sen omistaman yhdistekirjaston perusteella. Prekliinisissä tutkimuksissa pralsetinibi on aina osoittanut subnanomolaariset tiitterit yleisimpiä RET-geenifuusioita, aktivoivia mutaatioita ja lääkeresistenttejä mutaatioita vastaan. Lisäksi pralsetinibin selektiivisyys RET: n suhteen on parantunut merkittävästi hyväksyttyihin monikinaasin estäjiin verrattuna. Niistä pralsetinibin tehokkuus on yli 90 kertaa korkeampi kuin VEGFR2: lla. Estämällä primaarisia ja sekundaarisia mutaatioita pralsetinibin odotetaan voittavan kliinisen lääkeresistenssin ja estävän sen. Tämän hoitomenetelmän odotetaan saavuttavan pitkäaikaisen kliinisen remission potilailla, joilla on erilaiset RET-variantit, ja sillä on hyvä turvallisuus.

Retevmo-selperkatinibin molekyylirakenne (kuvalähde medchemexpress.cn)

On syytä mainita, että Eli Lilly Retevmo (selperkatinibi) on ensimmäinen hyväksytty RET-estäjä. Lääkkeen on kehittänyt Loxo Oncology, onkologiayritys Eli Lillyn johdolla, ja Yhdysvaltain FDA hyväksyi sen toukokuussa 2020. Sitä käytetään potilaiden hoitoon, joilla on 3 tyyppistä kasvainta, joilla on geneettisiä muutoksia (mutaatioita tai fuusioita) RET-geenissä: ei -pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), medullaarinen kilpirauhassyöpä (MTC), muut kilpirauhassyövän tyypit.

Lääkityksen osalta Retevmo otetaan suun kautta kahdesti päivässä ruoan kanssa tai ilman. Retevmo on ensimmäinen terapeuttinen lääke, joka on hyväksytty erityisesti syöpäpotilaille, joilla on RET-geenimuutoksia. Lääke soveltuu seuraavien hoitoon: (1) aikuispotilaat, joilla on edennyt tai metastaattinen NSCLC; (2) Potilaat, joilla on pitkälle edennyt tai metastaattinen MTC ja jotka ovat yli 12-vuotiaita ja tarvitsevat systeemistä hoitoa; (3) ovat yli 12-vuotiaita ja tarvitsevat systeemistä hoitoa ja ovat radioaktiivisia Potilaita, joilla on pitkälle edennyt RET-fuusiopositiivinen kilpirauhassyöpä ja jotka ovat lopettaneet reaktion joditerapialle tai eivät sovellu radioaktiiviseen jodihoitoon. On erityisen syytä mainita, että jopa 50 prosentilla RET-fuusio-positiivisista NSCLC-potilaista voi olla kasvaimen aivometastaaseja. Potilailla, joilla oli lähtötason aivometastaaseja, Retevmo on osoittanut voimakkaan vaikutuksen, kallonsisäinen remissio (CNS-ORR) jopa 91% (n=10/11).