eprenetapopt+venetoclax+Atsasitidiini TP53- mutanttiaineen akuutin myelooisen leukemian (AML) hoidossa: täydellinen remissioaste 37%!

Aprea Therapeutics ilmoitti äskettäin, että vaiheen 1/2 kliininen tutkimus, jossa arvioidaan eprenetapoptia (APR-246) yhdistettynävenetoclaxja atsasitidiini TP53- mutanttia sairastavien akuuttia myelooista leukemiaa (AML) sairastavien potilaiden ensilinjan hoitoon saavuttivat ennalta määritellyn täydellisen vasteen ensisijaisen päätetapahtuman .

eprenetapopt on pieni molekyylilääke, jonka on osoitettu palauttavan mutatoituneen ja inaktivoidun p53- proteiinin villityyppisen p53: n konformaatioon ja toimintaan, aktivoivan sen uudelleen ja aiheuttavan ohjelmoidun solukuoleman ihmisen syöpäsoluissa.

30 potilaalla, joiden tehoa voidaan arvioida tietojen analysointin yhteydessä, CRR oli 37%, ja täydellisen remission (CR/CRi) kattava vaste (CR/CRi) CR+ hematologian epätäydellisellä toipumisasteilla oli 53%. Tutkimus saavutti CRR: n ensisijaisen tehon päätetapahtuman, joka perustuu Simonin kaksivaiheiseen suunnitteluun. Tietojen sieppauksen jälkeen on edelleen 11 potilasta, jotka saavat edelleen hoitoa ja jatkavat turvallisuuden ja tehokkuuden seurantaa.

Yhtiö aikoo keskustella datasta Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastolle (FDA) vuoden 2021 toisella puoliskolla ja odottaa julkaisevansa tutkimustiedot tulevissa tieteellisissä tai lääketieteellisissä konferensseissa.

Eyal Attar, MD, Aprea Therapeuticsin johtava lääkäri, sanoi: "Olemme erittäin tyytyväisiä prerenetapotin, venetoclaxin ja atsasitidiinin yhdistelmähoidon tuloksiin tässä erittäin vaikeasti hoidettavissa olevassa TP53-mutanttien AML-populaatiossa. Tämä on vakava täyttämätön lääketieteellinen tarve. Tyytyväinen potilasväestö. Sen jälkeen, kun FDA äskettäin myönsi fast track designationin (FTD) ja harvinaislääkkeiden nimityksen (ODD), nämä tiedot osoittavat edelleen eprenetapoptin potentiaalin myelooisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa."

APR-426 molekyylirakenne

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on yleisin aikuisten leukemiatyyppi, ja sitä esiintyy eniten 60- vuotiailla ja sitä vanhemmilla ihmisillä. Taudille on ominaista epänormaali, epäkypsä valkosolujen proliferaatio, joka heikentää normaalien verisolujen tuotantoa. AML voi olla uusi, se voi olla toissijainen muiden veristosairauksien etenemiseen verrattuna tai se voi johtua erilaisista aiemmista solunsalpaajahoidolla tai sädehoidolla hoidetuista maligniteetista. Toissijaisen AML:n ennuste on huonompi kuin uuden AML:n. TP53-mutaatiot liittyvät huonoon kokonaisennusteeseen. Noin 20%: lla äskettäin diagnosoiduista AML- potilaista, yli 30%: lla hoitoon liittyvistä AML- potilaista ja 70– 80%: lla potilaista, joilla on monimutkaisia karyotyyppejä, on TP53- mutaatioita.

P53-kasvaimen vaimennusgeeni on yleisin mutanttigeeni ihmisen kasvaimissa, ja sen osuus ihmisen kasvaimista on noin 50 prosenttia. Nämä mutaatiot liittyvät yleensä syöpälääkkeiden vastustuskykyyn ja huonoon kokonaiselinaikaan, ja ne ovat suuri täyttämätön lääketieteellinen tarve syövän hoidossa.

eprenetapopt (APR-246) on pieni molekyyli, joka voi palauttaa mutantti p53: n aktiivisuuden ja aiheuttaa apoptoosin. eprenetapopt on prodrug, joka voidaan muuntaa aktiiviseksi yhdisteeksi metyleeni quinuclidinone (MQ), joka on Michael-reseptori, joka sitoutuu mutanttiin p53 kysteiinin kautta ja palauttaa p53: n villin tyypin konformaation ja toiminnan. eprenetapoptin on osoitettu aktivoivan uudelleen mutatoitunutta ja inaktivoitua p53- proteiinia, mikä on ohjelmoinut ihmisen syöpäsolujen kuoleman.

eprenetapoptin vaikutusmekanismi

eprenetapopt on havainnut prekliinistä kasvaintoimintaa erilaisissa kiinteissä syövissä ja verisyövissä, kuten myelodysplastisessa oireyhtymässä (MDS), akuutissa myelooisessa leukemiassa (AML) ja munasarjasyövässä. Lisäksi eprenetapoptilla on havaittu olevan vahva synergistinen vaikutus perinteisiin syöpälääkkeisiin (kuten kemoterapiaan) sekä uusiin mekanismipohjaisiin syöpälääkkeisiin ja immuno- onkologian tarkistuspisteiden estäjiin.

Prekliinisten tutkimusten lisäksi on saatu päätökseen vaiheen 1/2 kliininen projekti, joka vahvisti, että eprenetapoptilla on hyvä turvallisuus, biologinen ja vahvistettu kliininen vaste hematologisissa maligniteetissa ja kiinteissä kasvaimissa, joilla on TP53- geenimutaatio. Eprenetapoptin ja AZA: n kliininen avainvaiheen 3 kliininen tutkimus TP53- mutantti- MDS: n ensilinjan hoidosta on saatu päätökseen, mutta täydellisen remissioasteen ensisijaista tilastollista päätetapahtumaa ei ole saavutettu. Tällä hetkellä käynnissä on muita eprenetapoptin kliinisiä tutkimuksia hematologisten pahanlaatuisten kasvainten ja kiinteiden kasvainten hoitoon.

Yhdysvalloissa FDA on myöntänyt eprenetapopt läpimurto huumeiden nimitys (BTD), harvinaislääkkeiden nimitys (ODD) ja nopeutettu nimitys (FTD) hoitoon MDS. Lisäksi FDA myönsi eprenetapopt ODD: n ja FTD: n AML: n hoitoon. Euroopassa Euroopan lääkevirasto (EMA) on myös myöntänyt eprenetapopt-harvinaislääkemerkinnän MDS: n ja AML: n hoitoon.

Eprenetapoptin lisäksi Aprealla on myös lääke APR- 548, joka on uuden sukupolven pienimolekyylinen p53- uudelleenaktivoija, joka osoittaa suurta suun kautta otettavaa biologista hyötyosuutta TP53- mutanttisyöpäsolulinjoilla ja on tehon tehon tehoa eprenetapoptiin verrattuna. Se on tehokas ja osoitti kasvaimen kasvun estyvän in vivo suun kautta annettavan annoksen jälkeen kasvaimia kantavilla hiirillä.