Fintepla (fenfluramiini) Dravetin oireyhtymän hoidossa Vaiheen 3 vaiheen III kliininen: vähentää merkittävästi kouristuskohtauksia!

Zogenix on lääkeyhtiö, joka on omistettu harvinaisten sairauksien hoitoon tädäntälääkkeiden kehittämiseen. Äskettäin yhtiö ilmoitti positiivisia huipputuloksia kolmannen vaiheen 3 tutkimus (tutkimus 3) Fintepla (fenfluramiini) oraaliliuos hoitoon Dravet oireyhtymä liittyvä epilepsia. Tutkimuksessa vahvistettiin, että Finteplalla oli merkittävä vaikutus kohtausten vähenemiseen potilailla, joilla oli vakavia, harvinaisia ja heikentäviä lapsellinen kohtaus vaiheen 3 tutkimuksissa (tutkimukset 1 ja 2). Se laajensi myös Finteplan arvioimia maita Japaniin. Tutkimus 3 on keskeinen tutkimus, että yhtiö aikoo tehdä uuden huumehakemuksen (J-NDA) Japanissa vuonna 2021.

Tämän vuoden kesäkuussa Yhdysvaltain FDA hyväksyi Fintepla oraaliliuoksen CIV ≥ 2- vuotiaille potilaille Dravetin oireyhtymään liittyvän epilepsian hoitoon. Lääke hyväksyttiin FDA:n prioriteettiarviointiprosessin kautta. Tällä hetkellä Myös Euroopan lääkevirasto (EMA) tarkastelee Finteplaa. Maaliskuussa 2019 Zogenix ja Nippon Shinyaku pääsivät yksinmyyntisopimukseen Finteplan kaupallistamisesta Japanissa. Zogenix toimittaa tuotteita Nippon New Drug Co, Ltd ja vastaa loppuun Fintepla maailmanlaajuinen kliinisen kehityksen hankkeita, mukaan lukien tukea Zogenix suunnitelma toimittaa uusia lääkehakemuksia Dravet oireyhtymä ja Lennox-Gastaut oireyhtymä Japanissa.

Dravetin oireyhtymä on harvinainen lapsuuden epilepsia, jolle on tunnusomaista usein toistuvat ja vakavat lääkeresistentit kohtaukset, niihin liittyvät sairaalat ja lääketieteelliset hätätilanteet, vakavat kehitys- ja liikehäiriöt sekä äkillinen odottamaton kuolema (SUDEP). Riski kasvaa.

Fintepla on pieniannoksisen fenfluramiinin nestemäinen koostumus, joka voi vähentää kohtausten esiintymistiheyttä mukauttamalla serotoniinireseptorin ja sigma-1- reseptorin aktiivisuutta (ks. viite: Fenfluramiini vähentää NMDA- reseptorivälitteisiä kohtauksia serotoniini5HT2A: n ja tyypin 1 sigmareseptorien, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/) sekaaktiivisuuden kautta. Kahdessa plasebokontrolloidussa faasin III kliinisessä tutkimuksessa (tutkimukset 1 ja 2) saadut tiedot osoittivat, että potilailla, joiden kouristuskohtauksia ei saatu riittävästi hallintaan muilla lääkkeillä, Fintepla vähensi merkitsevästi kohtausten esiintymistiheyttä lumelääkkeeseen verrattuna.

Dravetin oireyhtymän lisäksi Zogenix kehittää Finteplaa lennox- gastautioireyhtymään (LGS) liittyvien kohtausten hoitoon. Dravetin oireyhtymä ja LGS ovat kaksi harvinaista ja usein katastrofaalinen lapsuuden epilepsia. Niillä on alkuvaiheen ominaisuudet, erilaiset kohtaukset, korkea kohtausten esiintymistiheys, vaikea älykkyyden heikkeneminen ja hoidon vaikeus. Yhdysvalloissa Fintepla sai Läpimurto Drug Nimeäminen (BTD) hoitoon Dravet oireyhtymä ja harvinaislääke nimeäminen (ODD) hoitoon Dravet oireyhtymä ja LGS.

Fenfluramiini-molekyylirakenne (kuvan lähde: Wikipedia.org)

Tutkimus 3 on monikansallinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen 3 tutkimus. Dravetin oireyhtymää sairastaville lapsille ja nuorille otettiin mukaan yhteensä 143 lasta ja nuorta. Näillä potilailla oli epileptisiä kohtauksia, jotka eivät pystyneet käyttämään olemassa olevia epilepsialääkkeitä. Täydet hallit. Potilaiden mediaani- ikä oli 9 vuotta (vaihteluväli: 2– 18 vuotta), ja kouristuskohtausten keskimääräinen lähtötiheys kussakin tutkimusryhmässä oli noin 63 kohtausta kuukaudessa.

6 viikon lähtötilanteen seurantajakson jälkeen potilaat jaettiin satunnaisesti kolmeen hoitoryhmään: Fintepla 0,7 mg/kg/vrk (suurin vuorokausiannos 26 mg; n=49), 0, 2mg/kg/vrk (n=46), lumelääke (n=48). Tutkimuksessa Fintepla tai lumelääke lisättiin kunkin potilaan nykyiseen epilepsialääkitykseen. Potilas titrattiin Finteplan tavoiteannokseen kahden viikon kuluessa ja hoidettiin sitten kiinteällä annoksella 12 viikon ajan.

Tulokset osoittivat, että tutkimuksessa saavutettiin päätavoite: Verrattuna lumelääkeryhmään Fintepla 0,7 mg/kg/vrk -ryhmän potilaiden kohtausten keskimääräinen kuukausittainen lasku oli 64,8 % (p<0.0001). the="" median="" percentage="" reduction="" of="" monthly="" seizure="" frequency="" in="" the="" fintepla="" 0.7mg/kg/day="" group="" was="" 73.7%,="" and="" that="" of="" the="" placebo="" group="" was="">

Tutkimuksen keskeisenä toissijaisena tavoitteena on tehdä sama vertaileva analyysi pieniannoksisista Fintepla-tutkimuksista (0,2 mg/kg/vrk) lumelääkkeellä. Tiedot osoittivat, että Plaseboryhmään verrattuna Fintepla 0,2 mg/kg/vrk -ryhmän potilaiden kohtausten keskimääräinen kuukausittainen lasku oli 49,9 % (p<0.0001). overall,="" these="" top-line="" data="" are="" highly="" consistent="" with="" the="" results="" of="" study="" 1,="" indicating="" that="" fintepla="" has="" a="" dose-response="" relationship="" in="" the="" treatment="" of="" convulsive="" epilepsy="" in="" dravet="">

Tutkimuksen muita keskeisiä toissijaisia tavoitteita ovat Fintepla 0,7 mg/kg/vrk ja 0,2 mg/kg/vrk lumelääkkeeseen seuraavilla aloilla: 1) niiden potilaiden osuus, joiden kohtausten kuukausittainen väheneminen oli ≥50%; (2) Pisimmän kouristusvapaan välin mediaani. Nämä tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa, joka sisältää myös niiden potilaiden osuuden, joiden kouristuskohtausten väheneminen on ≥ 75%, mikä on toissijainen tehon indikaattori.

Tutkimuksessa Fintepla oli yleensä hyvin siedetty, ja haittatapahtumat olivat yhdenmukaisia tutkimuksessa 1 ja tutkimuksessa 2 havaittujen haittavaikutusten kanssa, ja finteplan tunnetun turvallisuuden mukaisesti. Lumeryhmään verrattuna haittavaikutusten (TEAE) ilmaantuvuus Fintepla- hoitoryhmässä oli suurempi: 91,7 % (n =44) potilasta 0,7 mg/kg/vrk-ryhmässä, 0,2 mg/kg/vrk 91,3 %:lla (n=42) ryhmän potilaista oli vähintään yksi TEAE, kun lumelääkeryhmässä oli 83,3 %. Vakavien haittavaikutusten ilmaantuvuus oli samankaltainen kolmessa 6,3 %:lla (n=3) potilaista 0,7 mg/kg/vrk ja 6,5 %:lla (n=3) potilaista 0,2 mg/kg/vrk ryhmässä, joilla oli vähintään yksi vaikea TEAE, 4,2 % lumelääkeryhmässä (n= 2), mukaan lukien yksi plasebopotilas, joka kuoli SUDEP-ryhmässä (äkillinen epileptinen kuolema). Koko tutkimuksen ajan prospektiivinen sydämen turvallisuuden seuranta osoitti, että yhdelläkään tutkimuksessa ei ollut läppäperäistä sydänsairautta tai keuhkoverenpainetautia.