Merck tepotinibi: maailman ensimmäinen MET-estäjä, sillä on voimakas vaikutus potilaiden hoidossa, joilla on MET-eksonin 14 hyppymutaatioita

Äskettäin keskeisen yhden haaran vaiheen II VISION -tutkimuksen (NCT02864992) positiiviset tulokset, joissa arvioitiin Merck KGaA&# 39: n kohdennettua syöpälääkettä tepotinibia ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC) hoidossa, julkaistiin New England Journalissa lääketieteen laitos (NEJM). Tepotinibi on erittäin selektiivinen MET-estäjä sellaisten potilaiden hoidossa, joilla on metastaattinen NSCLC, joiden kasvaimissa on mutaatioita, jotka aiheuttavat MET-geenin eksonin 14 ohittamisen (METex14).

Valvonnan kannalta tepotinibi hyväksyttiin Japanissa tämän vuoden maaliskuussa ja siitä tuli maailman ensimmäinen&# 39: n oraalinen MET-estäjä. Sen käyttöaiheet ovat: hoitamattomien, pitkälle edenneiden tai toistuvien NSCLC-potilaiden hoito, kun METex14: n muutokset ohitetaan. Tällä hetkellä tepotinibi on etusijalla Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirastossa, ja sille on aiemmin myönnetty läpimurto-nimitys (BTD).

Tepotinibin kemiallinen rakenne (kuvalähde: chemicalbook.com)

NSCLC-potilailla silmukointikohdan mutaatioita esiintyy noin 3-4%, mikä johtaa transkriptiohäviöön onkogeenisen kuljettajageenin MET: n eksonissa 14. VISION-tutkimuksessa arvioitiin tepotinibin tehoa ja turvallisuutta tässä potilasryhmässä. Tutkimuksessa potilaat, joilla oli pitkälle edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ja joilla todettiin, että METex14: ssä oli ohitusmuutoksia, saivat tepotinibimonoterapiaa (500 mg kerran päivässä). Ensisijainen päätetapahtuma on objektiivinen vasteprosentti (ORR) potilaille, joille on tehty riippumaton arviointi ja joita on seurattu vähintään 9 kuukautta. Remissioaste analysoitiin sen perusteella, havaitsiko nestebiopsia (LBx) vai kudosbiopsia (TBx) METex14: n ohitusmuutokset.

Tammikuun 1. päivään 2020 mennessä yhteensä 152 potilasta on saanut tepotinibihoitoa, ja 99 potilasta on seurattu vähintään 9 kuukauden ajan. Yhdistetyssä biopsiaryhmässä (LBx tai TBx) riippumattoman arvioinnin perusteella määritetty ORR oli 46% (95%: n luottamusväli: 36-57) ja vasteen mediaanikesto (DOR) oli 11,1 kuukautta (95%: n luottamusväli: 7,2) -NE). LBx-biopsiaryhmän 66 potilaasta ORR oli 48% (95%: n luottamusväli: 36-61) ja TBx-biopsiaryhmän 60 potilaasta ORR-arvo oli 50% (95%: n luottamusväli: 37-63), ja potilaita oli 27. Positiiviset tulokset saatiin kahden biopsiamenetelmän perusteella.

Tutkimuksen tutkija arvioi ja totesi ORR-arvon olevan 56% (95%: n luottamusväli: 45-66), ja remissioprosentti oli samanlainen edellisestä edenneen tai metastaattisen keuhkosyövän hoidosta riippumatta. Tässä tutkimuksessa tutkija uskoi, että tepotinibihoitoon liittyvien asteen 3 haittatapahtumien ilmaantuvuus oli 28%, mukaan lukien perifeerinen turvotus (7%). Haittatapahtumien seurauksena tepotinibihoito lopetettiin pysyvästi 11%: lla potilaista.

Globaalisti keuhkosyöpä on yleisin syöpätyyppi ja johtava syöpäkuolemien syy, sillä siinä diagnosoidaan vuosittain 2 miljoonaa ja 1,7 miljoonaa ihmistä. Muutoksia MET-signalointireitissä (mukaan lukien ohittavat mutaatiot MET-eksonissa 14 ja MET-monistuksessa) on havaittu monissa syöpätyypeissä, mukaan lukien NSCLC, jotka liittyvät kasvaimen aggressiiviseen käyttäytymiseen ja huonoon kliiniseen ennusteeseen. On arvioitu, että muutoksia MET-signalointireitissä esiintyy 3-5%: lla NSCLC-potilaista.

Tepotinibi on oraalinen MET-kinaasin estäjä, joka löytyy Merckistä. Se voi voimakkaasti ja erittäin selektiivisesti estää MET (geeni) -muutoksia, mukaan lukien MET-eksonin 14 hyppymutaatio, MET-monistus tai MET-proteiinin yli-ilmentyminen. MET: n onkogeenisellä signaalilla on potentiaalia parantaa ennusteita potilaille, joilla on aggressiivisia kasvaimia, joilla on nämä spesifiset MET-muutokset. NSCLC: n lisäksi Merck arvioi aktiivisesti myös tepotinibia yhdessä uusien hoitomuotojen kanssa muiden tuumori-indikaatioiden varalta.

Tämän vuoden toukokuussa Novartis' MET-estäjä Tabrecta (kapmatinibi) sai Yhdysvaltain FDA: lta nopeutetun hyväksynnän metastaattisten NSCLC-potilaiden hoidossa, joilla oli METex14-hyppymutaatioita, mukaan lukien ensilinjan (aikaisemmin hoitamattomat) potilaat ja aiemmin hoidetut (hoidetut) potilaat, riippumatta aiemman hoidon tyypistä.

On syytä mainita, että Tabrecta on ensimmäinen Yhdysvaltain FDA: n hyväksymä hoito METex14-mutaatiometastaattiseen NSCLC: hen. Kliinisissä tutkimuksissa Tabrectan kokonaisvaste (ORR) ei-aiemmin hoitaneilla potilailla ja hoidetuilla potilailla, joilla oli METex14-mutaatio, oli vastaavasti 68% ja 41%.

Kiinassa tämän vuoden heinäkuun lopussa Hutchison Medicinin MET-estäjä savolitinibi sisällytettiin kansalliseen elintarvike- ja lääkevirastoon. Lääkettä käytetään hoidettaessa NSCLC-potilaita, joilla on METex14-ohitusmuutoksia. Tämä on ensimmäinen uusi lääke Volitinibille maailmanlaajuisesti ja ensimmäinen uusi lääkevalmiste selektiivisille MET-estäjille Kiinassa.

ASCO: n vuosikokouksessa vuonna 2020 ilmoitetun vaiheen II kliinisen tutkimuksen (NCT02897479) tiedot osoittivat, että potilailla, joilla oli arvioitavissa oleva volitinibin tehokkuus METex14-ohitusmutaation NSCLC: n hoidossa, objektiivinen vasteprosentti (ORR) oli 49,2% ja tauti kontrollinopeus (DCR)) oli 93,4% ja remission kesto (DOR) 9,6 kuukautta.