Novartisin ensimmäinen komplementtitekijä B: n estäjä LNP023 paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian (PNH) hoidossa osoittaa vahvaa tehoa!

Novartis julkisti äskettäin uudet tiedot LNP023: n vaiheen II kliinisestä tutkimuksesta (NCT03439839) paroksismaalisen yöllisen hemoglobinurian (PNH) hoidosta Euroopan veri- ja luuydinsiirtoyhdistyksen (EBMT) verkkovuosikokouksessa vuonna 2020. LNP023 on ensimmäinen - luokan oraalinen, voimakas, selektiivinen komplementtitekijä B (FB) estäjä. PNH on harvinainen hengenvaarallinen verisairaus, jolle on tunnusomaista komplementtivetoinen hemolyysi, tromboosi ja heikentynyt luuytimen toiminta, mikä johtaa heikentäviin oireisiin, jotka voivat vakavasti vaikuttaa potilaiden elämänlaatuun.

Kokouksessa ilmoitetut tulokset osoittivat, että huolimatta komplementti-C5-estäjän Soliris (ekulitsumabi) -hoidon saamisesta, mutta edelleen aktiivisesta hemolyysistä, anemiasta ja punasolujensiirrosta PNH-potilailla, LNP023 Soliriksen lisäterapiana paransi merkittävästi hematologista vastetta ja parantunut Hemoglobiinitaso. Lopeta Soliriksen käyttö ja jatka LNP023: n käyttöä monoterapiana, 7 potilaalla 10: stä säilyi hemoglobiinitaso, taudin aktiivisuuden biomarkkerit eivät pahenneet eikä läpimurto hemolyysissä ollut merkkejä tai oireita.

Ospedale Moscati, tutkimuksen johtava tutkija, professori ja hematologian ja BMT-osaston johtaja Napolin Federico II -yliopistossa, Italia, sanoi: "Tämä tutkimus osoittaa, että huolimatta tavallisten hoitohoitolääkkeiden saamisesta PNH-potilaat, jotka ovat edelleen aneeminen ja riippuvainen verensiirroista Kiinassa suun kautta annettava LNP023-hoito voi välttää verensiirron ja tarjota mielekästä kliinistä hyötyä. Nämä tiedot osoittavat selvästi, että LNP023 voi hallita tämän taudin hemolyysimekanismia ja voi muuttaa PNH: n hoitotapaa."

John Tsai, globaalin lääkekehityksen johtaja ja Novartisin lääketieteellinen johtaja, sanoi:" Nämä vaiheen II positiiviset tulokset ovat lupaavia ja tasoittavat tietä suun oraalisen LNP023: n arvioimiselle potentiaalisena monoterapiana ja PNH-hoidon standardina. Jatkamme täällä olemista. Kehitä LNP023 kolmessa sairaudessa ja tutki sen käyttöä useissa muissa komplementtijärjestelmään liittyvissä sairauksissa."

LNP023 kemiallinen rakenne (kuvalähde: medchemexpress.com)

LNP023 on luokan ensimmäinen, oraalinen, tehokas, selektiivinen komplementtitekijä B (FB) -inhibiittori, joka voi sitoa ihmisen komplementtitekijä B: tä suoraan, palautuvasti ja suurella affiniteetilla. Komplementtitekijä B on osa ihmisen immuunijärjestelmän komplementin ohitusta. Tällä hetkellä LNP023 on kliinisen kehityksen kohteena PNH: n ja erilaisten munuaissairauksien hoidossa, jotka ovat mukana komplementtijärjestelmässä ja joilla on vakavia tyydyttämättömiä tarpeita, mukaan lukien IgA-nefropatia, komplementin 3 glomerulopatia (C3G), epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, membraanin nefropatia .

PNH: ssa LNP023 vaikuttaa C5-terminaalireitin ylävirtaan, mikä paitsi estää verisuonten sisäisen hemolyysin myös estää verisuonten ulkopuolisen hemolyysin. Kohdistamalla sisäiseen patofysiologiaan LNP023: lla voi olla terapeuttinen etu nykyiseen hoitotasoon verrattuna. Tällä hetkellä Novartis suorittaa myös toisen vaiheen II tutkimuksen (NCT03896152) arvioidakseen LNP023: n monoterapiana PNH-potilaille, jotka eivät ole saaneet C5-estäjiä (anti-C5 naiivi), ja aikoo aloittaa vaiheen III myöhemmin tänä vuonna. tutkimus. Yhdysvalloissa ja Euroopan unionissa LNH023: lle myönnettiin harvinaislääkkeiden nimitys (ODD) PNH: n ja C3G: n hoitamiseksi.

Komplementtiaktivaatio-kaskadi-PNH-hoidon modulointikohde (kuva kirjallisuudesta: PMC6060635)

Tässä kokouksessa ilmoitettu vaiheen II tutkimus (NCT03439839) on monikeskinen, avoin, peräkkäinen 2-kohorttinen tutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida LNP023: n vaikutusta C5-komplementin estäjän Soliriksen (ekulitsumabi) hoitoon, mutta sillä on edelleen aktiivista vaikutusta. hemolyysi ja tarvitsee turvallisuutta, tehoa, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa / farmakodynamiikkaa PNH-potilailla, joilla on punasolujensiirto (kohortti 1: n=10). Tutkimuksen päätarkoitus oli arvioida LNP023: n lisäämisen vaikutusta tavanomaiseen hoitoon (Soliris) 13. viikolla hemolyysin vähentämiseen. Tässä tutkimuksessa 13 viikon LNP023-hoidon jälkeen potilaat voivat siirtyä pitkän aikavälin tutkimusjaksoon, johon sisältyy mahdollisuus muuttaa tai lopettaa Soliris-hoito tutkijan&# 39: n perusteella.

Kokouksessa julkaistut tiedot osoittivat, että PNH-potilailla, joilla oli edelleen aktiivinen hemolyysi Soliris-hoidosta huolimatta, LNP023-hoito paransi hematologista vastetta ja taudin aktiivisuuden biomarkkereita. LNP023: n lisääminen Soliris-hoitoon johti merkittävään laktaattidehydrogenaasin (LDH, intravaskulaarisen hemolyysin biomarkkeri) vähenemiseen ja merkittävään paranemiseen hemoglobiinissa (Hb).

Pelkästään Soliriksen perustasoon verrattuna LNP023 lisäsi Hb-tasoja 2,87 g / dl (p< 0,001).="" kahta="" potilasta="" lukuun="" ottamatta="" loput="" potilaat="" (80%)="" saavuttivat="" hb-tason="" ≥12="" g="" dl="" ilman="" verensiirtoa.="" ennen="" lnp023-hoitoa="" kaikki="" potilaat="" tarvitsevat="">

Tähän mennessä tutkijan&# 39: n arvion mukaan 7 potilasta (70%) on lopettanut Soliriksen käytön vähintään kuuden kuukauden ajan stabiililla LNP023: lla, ja se jatkaa LNP023: n käyttöä yhtenä hoitona. Tärkeää on, että kaikkien LNP023-monoterapiaa saaneiden potilaiden hemoglobiinitasot (Hb) pysyivät muuttumattomina, taudin aktiivisuuden biomarkkerit eivät muuttuneet eikä läpimurto-hemolyysissä ollut merkkejä tai oireita.

LNP023 osoitti myös hyvää turvallisuutta ja siedettävyyttä ilman vakavia hoitoon liittyviä infektioita tai tromboembolisia tapahtumia. Annettujen tietojen päättymispäivän jälkeen yksi osallistuja, jolla oli tutkimuksen alussa vaikea lymfopenia, keskeytti hoidon lymfoproliferatiivisen taudin vakavan haittatapahtuman (AE) vuoksi. Yleisimmät haittatapahtumat olivat päänsärky, unettomuus, nuha ja nuha.