Pfizer PF-06939926 viimeisimmät tiedot: proteiinien vakaa ilmentyminen, lihaksen toiminnan kestävä paraneminen

Pfizer julkaisi äskettäin Duchennen lihasdystrofian (DMD) geeniterapian vaiheen Ib kliinisen tutkimuksen uusimmat kliiniset tiedot amerikkalaisen geeni- ja soluterapiayhdistyksen (ASGCT) vuosikokouksessa. Ennakkotiedot 9 ambulanssista DMD-pojasta osoittavat, että PF-06939926-laskimoinfuusiohoidolla on hyvä turvallisuus, rohkaiseva tehokkuus ja hallittavissa olevat turvallisuustapahtumat.

Monien tehokkuuteen liittyvien päätepisteiden suhteen, mitattuina 12 kuukauden ajankohtana infuusion jälkeen, PF-06939926-hoito osoitti pysyviä ja tilastollisesti merkitseviä parannuksia, mukaan lukien mini-dystrofiinin jatkuvat ilmentymistasot, Polaris-liikkuvan toiminnan arviointiasteikon (NSAA) pisteet ovat parannettu, mikä on todistettu menetelmä lihaksen toiminnan mittaamiseksi.

DMD on tuhoisa ja hengenvaarallinen X-kytketty sairaus, joka johtuu dystrofiinia koodaavan geenin mutaatioista, mikä on välttämätöntä lihaksen kalvon vakauden ja toiminnan ylläpitämiseksi. DMD-potilaiden' lihasten rappeutuminen vähitellen huononee iän myötä, ja he tarvitsevat pyörätuolin apua teini-ikäisinä. Valitettavasti nämä potilaat kuolevat yleensä sairauteen kaksikymppisenä. Yhdysvalloissa arvioidaan olevan noin 10 000 - 12 000 DMD-potilasta.

Pfizer-harvinaisten sairauksien tutkimusyksikön johtava tohtori Dr. Seng Cheng sanoi:" Vaiheen Ib tutkimuksessa havaittujen rohkaisevien alustavien tehokkuustietojen ja hallittavissa olevien turvallisuustapahtumien perusteella uskomme, että voimme tuoda potentiaalin DMD-pojille Läpimurto terapiaa. DMD on tuhoisa sairaus, jolla on merkittäviä tyydyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita. Edistämme vaiheen III hanketta mahdollisimman pian. Lakisääteisen hyväksynnän jälkeen aiomme aloittaa DMD-potilaiden hoidon vaiheen III tutkimuksessa 2020 jälkipuoliskolla. Projektillamme on potentiaalia tulla DMD-geeniterapian ensimmäiseksi vaiheen III kokeeksi kaupallisessa mittakaavassa valmistettavalla prosessilla. Jos projekti onnistuu, tämän tuotantokapasiteetin odotetaan auttavan meitä toimittamaan tämän lääkkeen nopeasti potilaille lakisääteisen hyväksynnän jälkeen. GG-tarjous;

Duchennen lihasdystrofia (DMD) on vakava geneettinen sairaus, jolle on tunnusomaista progressiivinen lihasten rappeutuminen ja heikkous. Oireet ilmenevät yleensä varhain 3–5-vuotiailla lapsilla. Tämä tauti vaikuttaa lähinnä poikiin. Lihasheikkous voi alkaa jo 3 vuotta vanha ja vaikuttaa ensin lantion, lantion, reiden ja hartioiden lihaksiin ja sitten käsivarsien, jalkojen ja vartalon luurankoon. Teini-ikäiset potilaat menettävät usein kykynsä kävellä, ja heikentyvät sydän- ja hengityslihakset, mikä johtaa lopulta ennenaikaiseen kuolemaan. DMD on yleisin lihasdystrofia maailmassa. DMD esiintyy 1 : lla 3500-5000 elävästä synnytyksestä.

Ensimmäinen DMD-poika sai pf-06939926-hoidon

Kuvalähde: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 on tutkittava rekombinantti adeno-assosioituneen virustyypin 9 (AAV 9) kapsiidi, joka sisältää katkaisun tai lyhennetyn version ihmisen dystrofiinigeeni (mini-dystrofiini), jota kontrolloi ihmisen lihasspesifinen promoottori. Koska AAV 9 -kapsiidilla on potentiaalia kohdistaa lihaskudokseen, se valittiin kantajaksi.

2018 Pfizer käynnisti vaiheen Ib monikeskuksisen, avoimen, ei-satunnaisen, laajentavan annoksen tutkimuksen PF-06939926: n yksittäisestä laskimonsisäisestä infuusiosta. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida PF-06939926: n turvallisuutta ja siedettävyyttä. Muita tavoitteita ovat lihasdystrofiaproteiinien ilmentyminen ja jakautuminen sekä lihasvoiman, laadun ja toiminnan arviointi.

Tässä ASGCT-virtuaalikokouksessa annetut tiedot sisälsivät tutkimuksen tuloksista, jotka koskivat 9 DMD-potilaita, jotka olivat 6–12-vuotiaita (keski-ikä: 8 vuotta). Näistä 9 potilaista 3 sai 1 E 14 -vektorin perimää / painokilo (vg / kg) (pidettiin pienenä annoksena) yhtenä laskimonsisäisenä infuusiona PF-06939926: n annosta, ja toinen 6 sai 3 E 14 vg / kg (pidettiin suurena annoksena) kerta-annoksena laskimonsisäisen infuusion.

Alustavat turvallisuustulokset:

Vaiheen Ib-tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma oli arvioida DMD: n ambulatoristen poikien turvallisuutta ja siedettävyyttä 12 kuukauden kuluessa hoidosta PF-06939926. Tähänastisten tietojen perusteella yleisimpiä haittatapahtumia, joiden epäillään liittyvän PF-06939926: een (haittatapahtumat, esiintyvät GG-ryhmässä; 40% potilaista) ovat oksentelu, pahoinvointi, ruokahalun heikkeneminen ja kuume. Ei ole todisteita kliinisesti merkityksellisistä antidystrofiaproteiineista tai epänormaalista maksan toiminnasta, joka määritellään päivittäisessä glukokortikoidijärjestelmässä.

9 potilaista 3 vakavia haittavaikutuksia (SAE) ilmoitettiin ensimmäisen 14 päivän kuluessa annoksen antamisesta, mikä oli 1 SAE enemmän kuin Pfizer&# {{4 }}; edellinen päivitys. Tärkeää on, että jokainen SAE korjautui täysin ja kaikki potilaat menestyivät hyvin viimeisen kliinisen vierailun aikana. Ensimmäiseen vakavaan akuuttiin hengitysvajeeseen sisältyy jatkuvaa oksentelua, joka johtaa kuivumiseen, mikä vaatii laskimonsisäisiä antiemeettejä ja nesteen täydentämistä. Toiseen SAE-tapaukseen liittyy akuutti munuaisvaurio, johon liittyy epätyypillistä hemolyyttistä ureemista oireyhtymää (aHUS) muistuttavaa komplementin aktivointia, joka vaatii hemodialyysiä ja ekulitsumabihoitoa. Viimeisimmäksi SAE-tapaukseksi kuuluu trombosytopenia ja aHUS: n kaltaisen komplementin aktivointi, joka vaatii verihiutaleidensiirtoa ja ekulitsumabihoitoa. Tutkimusprosessin aikana tehtyjen turvallisuushavaintojen perusteella Pfizer muutti kliinisen tutkimuksen protokollaa ja sisälsi enemmän seuranta- ja hallintajärjestelmiä, jotka auttoivat nopeaan interventioon ja remissioon kolmannessa SAE: ssä.

Toissijaisten ja etsivien päätepisteiden tulokset

Kliinisten tutkimusten toissijaisia ​​päätepisteitä ovat nestekromatografia-massaspektrometria (LCMS) dystrofiiniproteiinipitoisuuden mittaamiseksi ja immunofluoresenssi lihaksen kuitujen jakauman mittaamiseksi.

(1) Dystrofiiniproteiinin pitoisuus

Terveinä tai GG-arvoina; normaalina GG-arvoina; lihaksissa tai lihaksissa, joissa ei ole tunnettuja sairauksia, dystrofiinipitoisuus vaihtelee suuresti näytteiden ja henkilöiden välillä, ja tällä hetkellä ei ole teollisuuden standardia, joka määritteleisi GG-arvon; normaali GG-arvon; tasoilla. Historiallisesti dystrofiiniproteiinipitoisuus on mitattu Western Blot -mittauksella. Tämän menetelmän rajoitusten takia Pfizer käytti kuitenkin sisäistä asiantuntemustaan ​​immunoaffiniteettisen massaspektrometrian proteiinien kvantifioinnissa kehittääkseen patentoidun havaitsemismenetelmän lihaksen dystrofian proteiinipitoisuuden mittaamiseksi laajalla dynaamisella alueella ja pienellä variaatiolla. Tämä uusi LCMS-analyysimenetelmä on anti-peptidivasta-aineilla rikastettu immunoaffiniteettikromatografia-tandem-massaspektrometria (IA-LCMS / MS) -menetelmämenetelmä, jonka Pfizer on varmistanut prekliinisissä lajeissa ja ihmisen kudoksissa, ja keskustele Yhdysvaltojen elintarvikkeiden ja lääkkeiden kanssa Hallinto (FDA).

LCMS-analyysiä käyttämällä määritettiin normaalit dystrofiiniproteiinipitoisuudet potilaiden&# 39 vertaamiseksi; toissijaisen päätepisteen tulokset. Nämä GG-quot; normaali GG-quot; vertailutasot perustuvat 60 lasten&# 39 -näytteiden luustolihaskoepioihin. Ib-vaiheen tutkimuksessa hauislihasten avoimen lihaksen biopsian tulokset pienillä annoksilla käyneissä 3 potilaissa osoittivat, että normaalin lihasdystrofiaproteiinin keskimääräinen prosenttiosuus 2 kuukaudessa oli {{{{{ 13}}}}. 0%. Suuriannoksisessa kohortissa normaalin lihasdystrofiaproteiinin keskimääräinen prosenttiosuus 12 kuukauden aikana 3 potilailla, joiden tieto oli 12 kuukautta, oli 51. 6%. Kahden ryhmän välillä oli merkittäviä eroja ennen hoitoa ja sen jälkeen (p< 0.="" 005="" [n="9]" 2="" kuukauden="" kohdalla,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" 12="" kuukaudessa).="" dystrofiinitasojen="" nousu,="" joka="" havaittiin="" 2="" kuukausina,="" jatkui="" yleensä="" 12="" kuukaudessa,="" ja="" 5="" 6="" pojista="" todettiin="" mikromuskulaarisen="" dystrofian="" proteiinipitoisuudet="" 2="" kuukauden="" ja="" 12="" kuukauden="" aikapisteet="">

(2) Lihasdystrofiaproteiinien jakautuminen

Uusia tuloksia hauislihasten kahden annoksisen avoimen lihasbiopsian avulla päivitetyllä digitaalisella alustalla ja analyysillä uuden kvantitatiivisen kuvantamisalgoritmin avulla, joka osoittaa dystrofiiniproteiinin immunofluoresenssin dystrofiinin lihaskuitujen ilmentämiseksi Suhteellinen mittaus. Pienten annosten ryhmässä olevien 3 potilaiden positiivisten kuitujen keskimääräinen prosenttiosuus oli {{{{6}}}}. 5% {{4 }} kuukautta ja 21. {{6}}% 1 {{{6}} kuukauden kohdalla. Suuriannoksisen ryhmän 6 potilaiden positiivisten kuitujen keskimääräinen prosenttiosuus {{4}} kuukausina oli 48. 4%. Suuriannoksisessa ryhmässä 3 potilailla, joilla oli 1 {{{6}} kuukauden tiedot, positiivisten kuitujen keskimääräinen prosenttimäärä oli 1 {{{6}} kuukauden aikana {{3 }} 0. 6%.

(3) Toiminnan arviointi

Tässä tutkimuksessa toiminnallista arviointia pidetään havainnollistavana, koska avoimeen tutkimukseen suunniteltujen potilaiden lukumäärä on pieni ja on olemassa puolueellisuuden riski. Polaris-liikkeen toiminnan arviointiasteikon (NSAA) alustavat tulokset saatiin kuitenkin 6 potilailta, joita seurattiin vähintään 1 vuoden ajan, joista 3 potilaat saivat pieniannoksisen PF- 06939926 ja 3 potilaat saivat suuriannoksen PF-06939926. Vaikka luonnollisen historian NSAA-pistemäärä on vaihteleva, yli 6 -vuotiaiden DMD-potilaiden pistemäärä on yleensä vakaa tai laskussa, ja etenemisaste on suhteessa lähtötasoon ja ikään. Britannian luonnontieteellinen tietokanta (Muntoni ym., PLoS ONE, 2019) ​​raportoi tämän mallin. Verrattuna riippumattomien ulkoisten kontrolliryhmien pistemääriin, Pfizer Phase Ib -tutkimuksen potilailla oli merkittävä vaikutus NSAA-pistemäärään funktionaalisesti parantunut lähtötasosta yhden vuoden kuluttua; riippumaton ulkoinen kontrolliryhmä tuli äskettäisistä aikaisemmista kliinisistä tutkimuksista, joihin osallistui DMD-poikia. Erityisesti iän, painon ja toiminnan perusteella sovittiin (erityistiedot: mediaanin NSAA: n kokonaispistemäärä ulkoisessa lumelääkeryhmässä laski 4 pisteellä [N= 61], kun taas vaiheen Ib potilaiden kokonaispistemäärä parani 3. 5 pistettä [N= 6], p=0. 003).

Toinen tutkittava analyysi, jossa käytettiin MRI: tä, osoitti, että 12 kuukautta hoidon jälkeen suuriannoksisen hoidon saaneiden poikien reiden rasvapitoisuus laski. Pojat, joilla on DMD, osoittavat yleensä vähitellen supistuvuutta tai laihasta lihasta ja korvataan rasvalla ja kuitukudoksella. Tässä tutkimuksessa suurten annosten hoitoryhmän pojilla oli vähentynyt rasvataso verrattuna ulkoiseen lumelääkeryhmään, mikä viittaa siihen, että geeniterapia voi parantaa näiden poikien lihasteiden terveyttä ja laatua. Rasvapitoisuus ei vähentynyt pieniannoksisessa ryhmässä.

Pfizerin harvinaisten sairauksien tutkimusyksikön johtava tieteellinen johtaja Dr. Seng Cheng sanoi: ”Uskomme yhdessä näiden tietojen kanssa näkemykseen, että hoito 3 E 14 vg / kg pF-06939926 voi johtaa pienten lihasdystrofiaproteiinien mahdollisesti terapeuttisten tasojen ilmentymiseen, mikä voi johtaa mitattavissa olevaan paranemiseen DMD-potilaiden lihaksen toiminnassa ja terveydessä. Kiitämme myös kaikkia potilaita, heidän perheitään, tutkijoita, tutkijoita, muita lääkäreitä ja asianajajajärjestöjä avusta Duchennen lihasdystrofian edistämisessä innostumisen, asiantuntemuksen ja panoksensa kliinisessä tutkimuksessa ja hoitotyössä yhteisössä.