Selektiivisellä serotoniinin käänteisagonistilla Nuplazidilla on merkittävä vaikutus vaiheessa 3 ---- 2/2

HARMONY-tutkimukseen sisältyi 12 viikon avoin vakautusjakso, jonka aikana DRP-potilaat alkoivat saada Nuplazid-hoitoa (34 mg kerran päivässä). Avoimen jakson aikana tukikelpoisista potilaista (n=351) suurin osa (61,8%, n=271) saavutti ennalta määrätyt pitkäaikaishoidon vastekriteerit 8. ja 12. viikolla ja tuli 26 viikon kaksinkertaiseksi Sokea satunnainen varoaika. Potilaat, jotka tulivat kaksoissokkotutkimukseen (n=271), määrättiin satunnaisesti suhteessa 1: 1 ja jatkoivat Nuplazidin (34 mg, kerran päivässä, n=105) ottamista tai vaihdettiin lumelääkkeeseen (112). Hoidon seuranta oli 26 viikkoa tai kunnes psykoosi uusiutui.

Tutkimuksen riippumattoman tietoturvaseurantakomitean suositusten mukaan HARMONY-tutkimus on lopetettu aikaisin ennalta suunnitellussa välianalyysissä osoitetun positiivisen tehon vuoksi. Tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtuman: kaksoissokkoutetussa satunnaistetussa vieroitusjaksossa lumelääkkeeseen siirtymiseen verrattuna Nuplazid-hoidon jatkaminen pienensi merkittävästi psykoosin uusiutumisen riskiä 2,8-kertaiseksi (riskisuhde [HR]=0,35, kahdenvälinen p=0,005; Yksipuolinen p=0,0023). Erityisesti kaksoissokkoutetun satunnaisen vieroitusjakson aikana 28%: lla (28/99) lumelääkeryhmän potilaista oli psykoottinen uusiutuminen, kun taas vain 13%: lla (12/95) Nuplazid-ryhmästä oli psykoottinen uusiutuminen. Tutkimuksessa saavutettiin myös toissijainen päätetapahtuma: Lumelääkkeeseen verrattuna Nuplazid vähensi merkittävästi niiden potilaiden osuutta, jotka lopettivat tutkimuksen jostain syystä 2,2 -kertaiseksi (HR=0,45, kahdenvälinen p=0,005; yksipuolinen p=0,0024). Ennalta määritellyssä analyysissä Nuplazid ei liittynyt kognitiiviseen heikkenemiseen mitattuna Mini Mental State Examination (MMSE) -mittauksessa tai motoristen oireiden alkamiseen tai pahenemiseen ekstrapyramidaalisten oireiden luokitusasteikolla A (ESRS-A) mitattuna.

Tässä tutkimuksessa Nuplazid oli hyvin siedetty 9 kuukauden tutkimusjakson aikana (12 viikon avoin jakso + 26 viikon kaksoissokkoutettu satunnainen varoaika). Kaksoissokkoutetun jakson aikana havaittiin samanlainen alhainen haittatapahtumien esiintyvyys: 43 (41,0 %) 105 potilaasta Nuplazid-ryhmässä ja 41 (36,6 %) plaseboryhmässä havaitsi haittavaikutuksia. Lopettamisprosentti kaksoissokkoutetun jakson haittatapahtumien vuoksi oli alhaisempi, 2,9 % Nuplazid -ryhmässä ja 3.6 % lumeryhmässä. Vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus oli myös hyvin alhainen, 4,8 % Nuplazid -ryhmässä ja 3.6 % lumeryhmässä. Nuplazid-hoitoa saaneista potilaista 2 kuoli, yksi avoimen jakson aikana ja yksi kaksoissokkoutetun jakson aikana. Tutkija vahvisti, että kaksi kuolemaa eivät liittyneet tutkimuslääkkeeseen.

Kemiallinen rakennepimavanseriini(kuvan lähde: Chemicalbook.com)

Nuplazidin vaikuttava lääkeaine on pimavanseriini, joka on selektiivinen serotoniinin käänteinen agonisti ja antagonisti, joka kohdistuu ensisijaisesti 5-HT2A-reseptoriin. Näillä reseptoreilla uskotaan olevan tärkeä rooli neuropsykiatrisissa sairauksissa. In vitro,pimavanseriinisillä ei ole ilmeistä sitoutumisaffiniteettia dopamiiniin (mukaan lukien D2), histamiiniin, muskariini- tai adrenergisiin reseptoreihin.

Yhdysvaltain FDA hyväksyi Nuplazidin toukokuussa 2016 Parkinsonin': n psykoosiin liittyvien aistiharhojen ja harhaluulojen hoitoon. Aiemmin FDA oli myöntänyt Nuplazidille läpimurtolääkkeen nimityksen vuonna 2014. Nuplazid on ensimmäinen FDA: n hyväksymä lääke Parkinsonin tautiin liittyvien aistiharhojen ja harhaluulojen hoitoon. Nuplazidin hyväksyminen markkinoille on merkittävä virstanpylväs Parkinsonin taudin ja psykoosin kliinisessä hoidossa.

Nuplazidin ainutlaatuinen farmakologia on luonut uuden lääkeryhmän-selektiiviset serotoniinin käänteisagonistit (SSIA), jotka eivät ainoastaan ​​kohdistu ensisijaisesti 5-HT2A-reseptoreihin, vaan myös välttävät useimpien skitsofrenialääkkeiden, dopamiinireseptorien ja muiden reseptorin aktivaation sivuvaikutuksia. Perinteinen Parkinsonin taudin hoito sisältää lääkkeitä, jotka stimuloivat dopamiinia potilaiden hoitoon' motoriset oireet, kuten vapina, lihasjäykkyys ja kävelyvaikeudet. Nuplazidilla on uusi selektiivinen toimintamekanismi hallusinaatioiden ja harhaluulojen hoitamiseksi uudella toimintatavalla. Lääkkeellä ei ole dopamiinireseptoriaktiivisuutta eikä se häiritse potilaita' dopaminerginen hoito, joten se ei vaikuta Parkinsonin' -potilaiden motoriseen toimintaan.

Tämän vuoden huhtikuussa Yhdysvaltain FDA hylkäsi Nuplazidin [39] uuden indikaatiohakemuksen (sNDA) dementiaan liittyvään psykoosiin liittyvien aistiharhojen ja harhaluulojen hoitoon. FDA antoi yritykselle täydellisen vastauskirjeen (CRL), jossa se totesi, että se on saattanut sNDA -tarkastelun päätökseen ja todennut, että sNDA: ta ei voida hyväksyä nykyisessä muodossaan. CRL huomautti, että tietyillä dementian alatyypeillä ei ole tilastollista merkitystä. Samaan aikaan potilaiden lukumäärä, joilla on tiettyjä harvinaisempia dementian alatyyppejä, on riittämätön, ja tehokkaita todisteita hyväksynnän tueksi ei ole.

Nuplazidia ei ole hyväksytty hoitamaan DRP: hen liittyviä hallusinaatioita ja harhaluuloja. Tällä hetkellä Acadia kehittyypimavanseriinimuissa neuropsykiatrisissa sairauksissa.