Skysona: Ensimmäinen geeniterapia aivojen lisämunuaisen leukodystrofian (CALD) hoitoon !---2/2

Skysona on kertakäyttöinen geeniterapia, joka käyttää lenti-D lentiviral vektoria (LVV) in vitro -transduktioon ja lisää toimivan kopion ABCD1-geenistä potilaan omiin hematopoieettiseen kantasoluun (HSC). Funktionaalisen ABCD1-geenin lisäys voi tuottaa ALD-proteiinia (ALDP) potilaan elimistössä, minkä uskotaan auttavan VLCFA: n hajoamista. ALDP:n ilmaisun ja Skysonan roolin odotetaan kestävän koko elämän. Skysona-hoidon tarkoituksena on estää CALD: n eteneminen ja siten säilyttää hermojen toiminta mahdollisimman paljon, mukaan lukien motorisen toiminnan ja viestintätaitojen säilyttäminen. Tärkeää skysona-hoidon yhteydessä ei tarvitse hankkia luovuttajan HSC: tä toiselta henkilöltä.

Aiemmin ainoa käytettävissä oleva hoitovaihtoehto CALD- potilaille oli kantasolujen siirto luovuttajilta, joita kutsutaan allogeeniseksi hematopoieettiseksi kantasolusiirroksi (allo- HSCT), johon liittyi vakavia mahdollisia komplikaatioita ja kuolleisuutta, kun vastaavia sisarusluovuttajapotilaita ei ollut. On arvioitu, että yli 80%: lla CALD- diagnoosin saanista potilaista ei ole MSD: tä.

Skysonan hoitoprosessi

Euroopan unioni hyväksyi Skysonan vaiheen 2/3 tähtibeam-tutkimuksen (ALD- 02) tehokkuus- ja turvallisuustietojen perusteella. Lisäksi vaiheen 3 ALD-104-tutkimus (N=19) on käynnissä. Kaikkien ALD- 102- tutkimuksen loppuunsaattaneiden potilaiden ja ALD- 104- tutkimuksen loppuunsaattaneiden potilaiden on osallistuttava pitkäaikaiseen seurantatutkimukseen (LTF- 304).

Keskeisen ALD- 102- tutkimuksen ensisijainen tehon päätetapahtuma on eloonjääminen 2 vuotta hoidon jälkeen ilman mitään 6 suuresta toimintahäiriöstä( MFD), toisen allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (allo- HSCT) saamatta tai niiden potilaiden osuus, jotka saivat pelastussoluja ja jotka eivät vetäytyneet tai menettäneet seurantaa kahden vuoden kuluessa. Kuusi monikäyttösuhdetta ovat vakavia vammoja, joita yleisesti on CALD:ssä, ja niiden katsotaan vaikuttavan syvästi potilaan kykyyn elää itsenäisesti: kommunikaation menetys, kortikaalinen sokeus, mahalaukun ruokinnan tarve, yleinen inkontinenssi, pyörätuoliriippuvuus ja autonomisen liikkuvuuden täydellinen menetys.

Lokakuusta 2020 alkaen 32 potilasta on saanut Skysona- hoitoa ALD- 102- tutkimuksessa, ja 30 potilasta voidaan arvioida 24. Tietojen katkaisupäivästä lähtien 90% (27/ 30) potilaista saavutti MFD- vapaan eloonjäämisen päätetapahtuman kuukauden 24 aikana. Kuten aiemmin mainittiin, kaksi potilasta vetäytyi tutkimuksesta tutkijan arvion perusteella, ja yksi potilas koki nopean taudin etenemisen tutkimuksen varhaisessa vaiheessa, mikä johti MS-tautiin ja sitä seuranneeseen kuolemaan.

ALD- 102- tutkimuksessa 26 potilaalla 28: sta arvioitavissa olevasta potilaasta neurologinen toimintapistemäärä (NFS) oli ≤1 – 24 kuukautta. Heistä 24 potilaalla ei ollut muutosta NFS: ssä, mikä osoittaa, että useimpien potilaiden neurologinen toiminta säilyy. Kaikki ALD- 102- tutkimuksen suorittaneet potilaat osallistuivat LTF- 304- tutkimuksen pitkäaikaiseen seurantaan.

Skysonalla oli säilynyt vaikutus MFD:stä vapaaseen eloonjäämiseen. Suurin osa LTF- 304- tutkimukseen osallistuneista potilaista (26/ 27, 96, 3%) oli edelleen elossa ja pysyi MFD- vapaana viimeisessä seurannassa. Seuranta-ajan mediaani oli 3, 2 vuotta (38, 6 kuukautta; vähintään: 13, 4 kuukautta; enintään: 82, 7 kuukautta). 14 potilasta seurattiin vähintään viidettä vuotta. Yksi LTF-304-tutkimukseen tullut potilas kieltäytyi jatkotoimista.

Tässä tutkimuksessa hoitovaihtoehtojen turvallisuus/siedettävyys (mukaan lukien yhden solun mobilisointi/ keruu, hoito ja Skysona- infuusio) heijastivat pääasiassa mobilisaation/ afereesin ja hoidon tunnettuja vaikutuksia. Kliinisissä tutkimuksissa havaittuja Skysonan haittavaikutuksia ovat viruskystiitti, pansytopenia ja oksentelu.

Kliinisissä tutkimuksissa (ALD- 102/ LTF- 304 ja ALD- 104) raportoitiin 51 potilaalla, jotka saivat Skysona- hoitoa, ei siirteen ja isännän tautia (GVHD), siirteen vajaatoimintaa tai hylkimistä ja elinsiirtoon liittyvää kuolemaa (TRM), replikaatioaktiivista lentivirusta. Skysona- hoitoa saanilta potilailta löytyi kloonaamiseen johtanut klonaalinen laajeneminen. Vaikka skysonaan liittyvistä lentiiviral-vektoritietämisistä insertional-mutaatioista, kuten myelodysplasiasta, leukemiasta tai lymfoomasta, ei ole raportoitu, skysona- hoidon jälkeen on edelleen teoreettinen pahanlaatuisten kasvainten riski.